特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊疗指南【2019版】.docx

53.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 概述 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（ idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH），是由 GnRH 合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根据有无嗅觉异常分为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）和嗅觉正常的低促 性 腺 激 素 性 性 腺 功 能 减 退 症 （ normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，nIHH）。 病因和流行病学 国外数据显示，IHH 总体发病率为 1/100 000～10/100 000；女性较男性低。目前已明确 20 余种基因突变可导致 IHH，如 KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、 GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、 SOX2、FEZF1 等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1 突变以 X 染色体隐性遗传为主，而 FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约 1/3 患者可找到突变基因。近年来，每年发现 1～2 种 IHH 新致病基因。虽有研究提示 FGFR1 突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2 突变患者常伴随超重或肥胖， KAL1 和 FGFR1 突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。 临床表现 第二性征不发育和配子生成障碍 男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。 骨骺闭合延迟 上部量/下部量＜1，指尖距＞身高，易患骨质疏松症。 嗅觉障碍 因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH 患者合并嗅觉丧失， 不能识别气味。 其他表现 面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨 骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。 辅助检查 一般检查 肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。 性激素 FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态 LH 水平：LH 在 0～0.7IU/L，提示 IHH；LH≥0.7 IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。 其他相关激素 GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（早上 8 点）/24h 尿游离皮质醇，FT4/TSH，AMH、inhibin B。 影像学检查 脑部 MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。 骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用 G-P 图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄， 必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的 X 线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到 12 岁时，青春发育自然启动。IHH 患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄 2～3 年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到 12 岁时就会开始青春发育；如骨龄＞12 岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且 LH、FSH 和睾酮水平低下，可确诊 IHH 而非暂时性青春发育延迟。 戈那瑞林兴奋试验 静脉注射戈那瑞林 100μg，测定 0 和 60 分钟LH 水平：在男性，LH60 分钟≥8 IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林 100μg，测定 0 和 60 分钟 LH 水平。对男性，LH60 分钟≥12 IU/L 提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟； LH60 分钟≤4 IU/L 提示性腺轴未启动，可诊断 IHH。LH60 分钟在 4～12 IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60 分钟≥18 IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60 分钟≤6 IU/L 提示性腺轴未启动，可诊断 IHH；LH60 分钟在 6～ 18 IU/L，提示性腺轴功能部分受损。 HCG 兴奋试验（可选） 用来评价睾丸间质细胞（Leydig 细胞）功能， 主要有两种方法。单次肌内注射 HCG 2000～5000 IU，测定 0、24、48 和 72 小 时血睾酮水平。或肌内注射 HCG 2000 IU，每周 2 次，连续 2 周，测定第 0 天， 第 4 天，第 7 天，第 10 天和第 14 天睾酮水平。睾酮≥100 ng/dl 提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥300 ng/dl 提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺