线粒体脑肌病诊疗指南【2019版】.docx

72.线粒体脑肌病 概述 线粒体脑肌病泛指一组由线粒体基因（mitochondrial DNA mtDNA）或细胞核基因（nuclear DNA nDNA）发生突变导致线粒体结构和功能异常，以脑和肌肉受累为主要临床表现的多系统受累的疾病，通常是由电子呼吸链氧化磷酸化异常而导致的。 病因和流行病学 线粒体脑肌病是一种遗传性疾病，包括母系遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X 染色体伴性遗传等。由于基因突变导致线粒体结构和功能异常， ATP 生成缺陷，尤其是能量需求旺盛的组织容易受损。另外，以下病理生理过程也可能与线粒体病有关：由于电子呼吸链异常，反应性氧簇（ROS）生成增多； 由于能量代谢异常，糖酵解增多，乳酸生成增加，甚至导致乳酸酸中毒。此外， 线粒体还与钙离子的稳态、细胞的凋亡等有关。 2016 年 Gorma，G.S.等一项关于英格兰东北部线粒体脑肌病的队列研究指出该病的患病率为 2.9/100 000（nDNA），9.6/100 000（mtDNA）。10.8/100 000 携带致病突变者可能将来出现临床症状。儿童起病（＜16 岁）的患病率为 5/100 000～ 15/100 000。 临床表现 线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。患者可以表现为某种临床综合征（表 72-1），也可仅表现单个症状或者多种症状组合。 神经系统 表 72-1 高度提示线粒体病的症状 心血管 非血管分布的脑卒中样损伤对称性基底节病变 反复发生脑病 与丙戊酸钠相关的脑病或肝病部分癫痫持续状态 肌 阵 挛 共济失调 MRI检查符合Leigh综合征典型的MRS表现 乳酸峰1.3ppm（part per million） 琥珀酸峰2.4ppm 其他 新生儿、婴儿或儿童原因不明的低张力、无力、发育停滞、代谢性酸中毒，特别是乳酸中毒 与无力不成比例的运动不耐受 肥大性心肌病和心脏传导异常儿童原因不明的心脏传导阻滞心肌病和乳酸酸中毒 沃-帕-怀综合征 眼 视网膜色素变性和夜盲，色觉缺失， 视敏度下降，色素性视网膜病 眼睑下垂和眼肌麻痹胃肠道 原因不明或丙戊酸钠诱发的肝衰竭严重的蠕动不能 假性肠梗阻发作 表 72-2 线粒体病的常见症状（两个以上合并出现时提示线粒体病可能） 发育 发育停滞身材矮小 宫内发育迟缓小头 心率快（体位性或者阵发性） 胃肠道 慢性或周期性呕吐 慢性不明原因的便秘或腹泻皮肤 对称性多发性脂肪瘤内分泌 糖尿病 甲状腺功能减低 甲状旁腺功能减低 特发性生长激素缺乏家族史 婴儿猝死综合征 多代母系遗传的偏头痛 神经系统 低 张 力 婴儿痉挛 难治性癫痫 原因不明的运动障碍 听力下降（感音神经性） 轴索性神经病 对某些药物出现耳毒性肾脏 肾小管功能异常（包括肾小管酸中毒和（或）氨基酸尿） 肾病综合征 影像学 不能解释的基底节病变 不能解释的中枢神经系统萎缩（小脑或大脑） 不能解释的白质营养不良 PAGE PAGE 441 表 72-3 常见的线粒体脑肌病综合征 综合征 临床表现 基因缺陷 线粒体脑肌病伴卒中样发作 慢性进行性脑病，癫痫，头痛，卒中样发作，肌病，可出现听力下降，糖尿病，心 80％m.3243A＞G 多为 mtDNA 点突 和乳酸酸中毒 （MELAS） 肌病变或心律失常，身材矮小，毛发增多； 变高乳酸血症；头颅 MRI 可见皮质和皮质下 病变，颞枕叶多见，不符合血管分布，可以反复出现和消退。发作期 MRS 可见乳酸峰 肌阵挛伴破碎红纤维 （MERRF） Leigh 综合征 慢性进行性眼外 肌 麻 痹 （CPEO） 线粒体神经胃肠 脑 肌 病 （MINGIE） 卡恩斯- 塞尔 肌阵挛，肌病，小脑性共济失调，可出现心肌病，耳聋，痴呆。肌活检可见破碎红纤维 多数 2 岁前发病，运动发育迟滞，脑干和 （或）基底节受累的症状与体征，容易出现呼吸衰竭。也可晚发，可出现小脑性共济失调，痴呆，听力下降，视力下降，心肌病。MRI 显示双侧基底节和（或）脑干异常信号，可出现小脑萎缩 慢性进行性眼睑下垂和眼外肌麻痹，一般不出现复视。少数患者可出现球麻痹和四肢无力 上睑下垂和（或）眼肌麻痹，胃肠道动力异常，周围神经病，听力下降，肌活检可见 RRF，头 MRI 可见白质异常信号 通常 20 岁前起病，进行性眼外肌麻痹；色 常见突变为 m.8344A＞G 多个基因，最常见编码复合物Ⅰ或Ⅳ相关蛋白的基因，丙酮酸脱氢酶的基因。母系遗传，常染色体阴性遗传，X 连锁遗传mtDNA 大片段缺失或点突变，核基因突变，如POLG1，ANT1， Twinkle 等 22 号 染 色 体 上 TYMP 基因突变 mtDNA 大片段缺 综