先天性肌无力综合征 (2)诊疗指南【2019版】.docx

PAGE PAGE 129 21.先天性肌无力综合征 概述 先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndrome，CMS）是以疲劳性肌无力为特征的一组遗传性疾病。由于神经肌肉接头的突触前、突触基膜和突触后部分的遗传缺陷导致运动终板神经肌肉接头信息传递受损。CMS 好发于青少年、儿童和婴幼儿。主要临床特征包括四肢近端无力、延髓麻痹、呼吸衰竭。根据 CMS 病变部位分为突触前膜、突触间隙、突触后膜病变、糖基化缺陷和肌病重叠综合征。 病因和流行病学 CMS 发病机制为负责神经肌肉信号传递的蛋白质功能异常。根据基因突变导致蛋白异常的类型和位置分为 4 种类型（表 21-1），它们的病理机制也不同：例如 ChAT 综合征，为 ChAT 基因突变所致乙酰辅酶 A 和胆碱向乙酰胆碱转化受阻，乙酰胆碱生成减少，导致肌肉无力。例如 ColQ 综合征，为突触间隙胆碱酯酶复合物中的 ColQ 蛋白变性，导致胆碱酯酶的锚定错误，突触间隙的胆碱酯酶相对缺乏，除了出现肌无力以外，突触后膜持续兴奋，在一次电流刺激后，可出现重复复合动作电位（R-CMAP）。国外报道 CMS 的平均发生率约每 100 万青少年儿童中 9.2 人。我国尚无该病流行病学数据。CMS 绝大部分是常染色体隐性遗传，有家族史的少见，一些常染色体显性遗传的 CMS 综合征可有家族史。 表 21-1 常见的 CMS 综合征的遗传方式和病理机制 综合征/基因 遗传方式 病理机制 1．突触前膜 ChAT综合征 常隐 乙酰胆碱催化合成不足 2．突触间隙 ColQ综合征 常隐 AChE锚定错误 3．突触后膜 受体结构缺陷 AChR 缺乏综合 常隐 AChR数量下降 征 受体动力缺陷 慢通道综合征 常显 AChR延长激活 受体复合物和终板 快通道综合征 Dok-7 常隐 常隐 AChR开放时间缩短 EP发育和维持异常 维持 电压门控钠离子通 Rapsyn GFPT1 SCANA1 常隐常隐 常隐 同上同上 Nav1.4功能失效 道 4．糖基化异常或肌病 GFPT1 常隐 EP中的糖基化异常 重叠 GMPPB 常隐 乙酰胆碱受体糖基化异 常 中央核肌病伴 常隐 中央核肌病，伴神经肌 CMS（BIN1等基 肉接头功能异常 因相关） 常隐：常染色体隐性遗传；常显：常染色体显性遗传；AChR：乙酰胆碱受体； AChE.乙酰胆碱酯酶；EP.终板；RNS.重复频率电刺激；Nav1.4.电压门控钠通道 临床表现 CMS 可于出生后出现症状，也可于婴幼儿期至成年早期起病。主要表现为波动性肌肉无力，不耐疲劳，多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和呼吸肌，婴 儿期甚至可能出现危及生命的呼吸暂停发作。单纯的 CMS 综合征主要表现为骨骼肌无力，不伴有先天畸形。CMS 中的糖基化缺陷和肌病重叠综合征往往伴有先天发育异常。不同类型的临床表现也有差异，比如 ChAT 综合征，一般为出生后近端肌肉无力，胆碱酯酶抑制剂有效，严重者可出现突发的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暂停，可由应激、寒冷、感染等诱发。ColQ 综合征，出生后或婴儿期起病，可能出现比较严重、轴性分布的肌肉无力，但眼外肌可不受累。LAMB2 综合征，有病例报道因 LAMB2 错义和移码突变引起的 Pierson 综合征，患者同时存在眼、肾发育畸形和 CMS。 辅助检查 电生理检查 先天性肌无力综合征的重复神经电刺激表现为低频电流重复刺激后出现波幅递减，单纤维肌电图（SFEMG）可见Jitter阻滞和增宽。在ChAT 突变时，低频重复电刺激（3Hz）可能缺乏递减反应，此时可以予10Hz进行延长刺激或在刺激前进行运动诱发，可引出递减反应。ColQ综合征和慢通道综合征中，因为突触后膜持续兴奋，给予单一电刺激，在第一个CMAP波后，出现一个重复CMAP波（R-CAMP）（图21-1）。 图 21-1 ColQ 综合征可见 R-CMAP 波 注：A.刺激尺神经后，出现 CMAP 波；B.刺激面神经后，主峰呈双峰且出现 CMAP 波；C.正常对照，刺激尺神经后，无 CMAP 波出现 引自：戴毅等.终板胆碱酯酶缺失型先天性肌无力综合征一家系的临床、电生理、肌肉病理和基因研究. 中华神经科杂志,2016,49(8):604-609. 基因检测 当怀疑一种特定的临床综合征时，进行 Sanger 测序可快速精确锁定致病基因的突变。同时，当锁定一种特定的致病基因时，推荐进行 Sanger 测序进行家系验证。当临床表现不典型时，可以选择高通量测序方法对多种可能相关的基因进行检测筛查。采用全外显子测序有可能发现未知的基因突变，但其致病性需要验证，强调临床和电生理资料对诊断是十分重要的。 诊断 先天性肌无力综合征的临床诊断可以基于以下几点： 出生后或婴幼儿起病，颅