先天性肌无力综合征诊疗指南【2019版】.docx

PAGE PAGE 8 21-羟化酶缺乏症 概述 21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性肾上腺增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中最常见的类型，是由于编码 21- 羟化酶的 CYP21A2 基因缺陷导致肾上腺皮质类固醇激素合成障碍的一种先天性疾病，呈常染色体隐性遗传。经典型患者可发生肾上腺危象，导致生命危险；高雄激素血症使女性男性化，导致骨龄加速进展、矮身材以及青春发育异常，并影响生育能力。 病因和流行病学 21-OHD 由位于染色体 6p21.3 区域内的 CYP21A2 基因突变引起。其编码的蛋白为 21 羟化酶（P450c21）。该酶催化 17 羟孕酮（17-OHP）转化为 11-脱氧皮质醇，同时催化孕酮转化为 11-脱氧皮质酮，二者分别为皮质醇和醛固酮的前体。21 羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇水平合成减少，通过负反馈使垂体 ACTH 分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而醛固酮分泌不足激活上游肾素和血管紧张素Ⅱ的分泌，同时由于中间产物的堆积，为性激素（在肾上腺皮质主要为雄激素）合成提供了异常增多的底物，产生了旁路代谢亢进的特征性后果——高雄激素血症。雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）。 CYP21A2 基因的突变类型有百余种，80％存在基因型和表型的相关性。当突变导致 21 羟化酶活性低于 1％时，表现为严重失盐，呈现低钠血症和高钾血症，新生儿肾上腺危象。当酶活性残留为 1％～2％时，醛固酮还可维持在正常范围，失盐倾向低（但应激时仍可发生）。酶活性保留有 20％～50％时，皮质醇合成几乎不受损。按基因型-临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高雄激素的严重程度，21-OHD 分为两大类型：①经典型 21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分为失盐型（salt wasting，SW，约占 75％）和单纯男性化型（simple virilizing， SV，约占 25％）；②非经典型 21-OHD（non classical CAH，NCCAH）。 CAH 根据缺陷酶的种类可分为多种类型。21-OHD 是最常见的类型，占 90％～95％。国内外的多数研究提示新生儿筛查发病率为 1/20 000～1/10 000。 临床表现 21-OHD 的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。新生儿起病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能不足的表现，如软弱无力、恶心、呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色素沉着和生长迟缓等。肾上腺危象常是21-OHD SW 型在新生儿期的首发表现，表现为严重低血钠、高血钾、低血容量性休克，可伴有低血糖，由应激诱发。严重的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系统表现，严重的高钾血症则可引起致命的心律失常。 高雄激素血症在不同年龄表现不一。经典型 21-OHD 的女性患儿出生时外生殖器有不同程度男性化。轻者表现为孤立性阴蒂肥大，重者外生殖器可接近男性， 大阴唇呈阴囊样，阴蒂呈尿道下裂型阴茎样，并具共通的尿道阴道口。但大阴唇内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫）。男性新生儿期和婴儿期时可能无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断的常见原因。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早现； 女性患儿呈现异性性早熟。长期高水平性激素刺激下丘脑促性腺激素释放激素 （GnRH）神经元，发展为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发性闭经或月经稀发。21-OHD 非经典型在青春期或成年后被拟诊为多囊卵巢综合征时才被确诊为 21-OHD。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速， 使终身高受损。 其他表现包括皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。 NCCAH 儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现， 也有仅表现为生长加速和骨龄快速进展。 辅助检查 血清 17-OHP 17-OHP 升高是 21-OHD 的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。一般而言，17-OHP 升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但 17-OHP 与 ACTH 一样都是应激激素，因此在有应激的情况下，或患儿抽血哭闹严重时都可较实际 水平有明显的升高，解读结果时需考虑到此种因素。 基础血清皮质醇和 ACTH 经典型患者血清皮质醇降低伴 ACTH 升高。也有 21-OHD 患者皮质醇在正常范围，而 ACTH 升高，需结合其他指标综合判断。21-OHD 非经典型患者两种激素基本在正常范围。 雄激素 各雄激素测定值需按照性别、年龄和青春发育期建立的正常参照值判断。雄烯二酮与 17-OHP 有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。DHEAS