威廉姆斯综合征诊疗指南【2019版】.docx

117.威廉姆斯综合征 概述 威廉姆斯综合征（Williams syndrome，WS），又称 Williams-Beuren 综合征 （Williams-Beuren syndrome，WBS），是一种由于 7q11.23 区域 1.5-1.8Mb 基因杂合微缺失所致的多系统异常综合征。临床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生长发育障碍以及内分泌异常等为特点。 病因和流行病学 染色体 7q11.23 区域包含 28 个基因，目前尚未发现该区域某一单基因是威廉姆斯综合征的致病基因。在该区域中的弹性蛋白基因（ELN 基因）所编码的弹性蛋白是各器官结缔组织中的弹性纤维的重要成分，也是血管壁结构的主要成分。该基因缺失会导致结缔组织异常、弹性蛋白动脉病等。 威廉姆斯综合征是由染色体7q11.23 区域包括ELN 基因在内的相邻基因杂合性微缺失所致。该区域两侧均为低拷贝重复序列（LCR），因此易发生非等位基因的同源重组，进而导致 7q11.23 区域缺失。在 95％的 WS 患者中，缺失范围约为 1.55Mb，另外 5％的患者，缺失约为 1.84Mb。 威廉姆斯综合征在挪威的发病率为 1/7500，中国香港活产婴儿中的发病率为 1/23 500，中国大陆地区暂无相关的流行病学调查报告。 临床表现 特殊面容 眶周皮下组织饱满、眶距增宽、星状虹膜、人中长、嘴唇厚、宽嘴以及小下颌。 心血管疾病 75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。周围型肺动脉狭窄（37％～61％）在婴儿期较常见，但随着时间的推移可有改善。瓣上型主动脉狭窄较常见（35％～65％），并且随着时间的推移在 5 岁前恶化。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同时存在周围肺动脉狭窄和主动脉狭窄（双心室流出道梗阻）的威廉姆斯综合征患者心律失常、猝死的风险增加。另外，部分猝死患者与冠状动脉狭窄有关。麻醉和镇静会使患者发生不良 事件的风险增加，包括心脏骤停。其他异常包括肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全、肠系膜动脉狭窄、颅内血管异常等。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为 40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。 认知能力 75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。因此，儿童患者在言语测试中的得分通常高于在视觉空间结构的测试中的得分。在智商方面没有性别差异的报道，且随着时间的推移， 儿童的智商是稳定的。 性格、行为、心理异常 包括过度友好、社会抑制、过度移情、注意力缺陷、焦虑、恐惧。 睡眠异常 睡眠问题的发生率为 65％，包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，这可能和夜间褪黑素异常分泌有关。 眼睛 泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人也有白内障的报道。 耳鼻喉 50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和 92％的成人有轻度至中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常，导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。 牙齿 可有小牙、牙釉质发育不良和错位咬合。 消化系统 慢性腹痛是儿童和成人威廉姆斯综合征患者的常见症状，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛；在婴儿期更常见，在成人中还可能复发。 泌尿系统 由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症 （50％）在儿童患者中很常见。 神经、肌肉 幼童的肌张力偏低，关节松弛，导致代偿性姿势异常，以保持身体平衡。年龄较大的儿童和成人有典型的肌张力增高和深肌腱反射活跃， 导致步态僵硬而笨拙，精细运动功能受损，所有年龄段患者都有使用工具和书写困难。成人患者会有小脑共济失调和震颤。 PAGE PAGE 754 生长发育 威廉姆斯综合征患者有特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第 3 百分位。 特发性高钙血症 多在婴幼儿期出现，见于 15％～50％的患者，最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。 内分泌 甲状腺功能减退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受损在青少年中的发生率为 26％。 辅助检查 生化与内分泌检查 可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能减低等。 心电图 可见各种心律失常。 超声心动图 可见周围型肺动脉狭窄、瓣上型主动脉狭窄、二尖瓣脱垂和主动脉瓣关闭不全等。 血管检查 超声检查可见肾动脉狭窄、胸主动脉狭窄、腹主动脉狭窄、肠系膜动脉狭窄等。CT、MRA 或心导管检查可发现心脏及血管其他病变。 眼科检查 可见远视