湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征诊疗指南【2019版】.docx

118. 湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征 概述 湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）是一种 X 连锁隐性遗传性疾病，以血小板减少伴血小板体积减小、湿疹、免疫缺陷三联征为主要表现，同时患者易患自身免疫性疾病和淋巴瘤。如不经造血干细胞移植，WAS 蛋白表达阴性患者平均生存期仅 15 岁左右。根据 WAS 基因不同突变形式， 临床可表现为典型 WAS 、 X 连锁血小板减少症（ X-linked thrombocytopenia，XLT）、间歇性 X 连锁血小板减少症（intermittent X-linked thrombocytopenia，IXLT）和 X 连锁粒细胞减少症（X-linked neutrapenia，XLN） 几种不同临床类型。其中 XLN 无血小板减少和血小板体积减小等特点，主要表现为先天性中性粒细胞减少。 病因和流行病学 目前 WAS 的估计发病率约 1/100 000 活产儿，该病几乎只影响男性，北美地区发病率为 1/250 000 活产男婴。我国尚无流行病学资料。 湿疹- 血小板减少- 免疫缺陷综合征致病基因为 WAS ， 定位于 X 染色体 （Xp11.22-11.23）。该基因包括 12 个外显子，编码含 502 个氨基酸的 WAS 蛋白 （WASp）。WASp 通过发夹状结构呈非活化状态。多种信号可活化 WASp，打开发夹结构，促进下游肌动蛋白的多聚化和细胞骨架重塑。WASp 是一种造血系统特异表达的细胞内信号传导分子和骨架蛋白，调节肌动蛋白多聚化，促进细胞骨架及免疫突触形成。目前已有超过 300 种 WAS 基因致病突变报道。错义突变是最常见的突变类型，其次为拼接位点突变、缺失突变、无义突变、插入突变和复合突变。大多数错义突变位于第 1～4 外显子，拼接位点突变多位于第 6～10 内含子，无义突变和插入/缺失、复合突变分布于整个 WAS 基因。近年报道 GBD 区的错义突变（L270P、S272P、I294T）常致 X 连锁中性粒细胞减少症。推测上述错义突变影响VCA 区与GBD 区的结合，WASP 自抑制的发夹结构解除，WASp自活化，诱发粒细胞过度凋亡而产生特殊疾病类型。 临床表现 出血倾向 为 WAS 患者常见表现，超过 80％的 WAS 和 XLT 患儿存在早发出血倾向，尤其血丝便多见，大部分患儿在新生儿期即可发病。其次表现为瘀斑、瘀点、咯血和血尿等出血倾向，部分严重者可出现威胁生命的消化道大出血或颅内出血等。患者出血由血小板减少引起，同时伴有血小板体积减小，但仅约25％的病例同时具有典型三联症表现。 感染 WAS 患儿存在 T 细胞、B 细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞功能缺陷，归类于伴特征性表现的联合免疫缺陷。WAS 患儿易患各种感染， 包括单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎链球菌、真菌等。患者免疫缺陷随年龄增长而加重，因此小年龄 WAS 患儿感染发生频次和程度可不重，多以上呼吸道感染为主。而年长儿可能肺炎等严重感染则较多见。 湿疹 约 80％的 WAS 患儿可出现湿疹，范围和严重程度差异很大。可有典型严重、难治性湿疹，也可非常轻微，甚至无湿疹表现。 自身免疫性疾病 除经典三联征表现外，WAS 和 XLT 患儿均常发生自身免疫性疾病，发生率可高达 40％～70％，最常见为自身免疫性溶血性贫血。其他包括血管炎、关节炎、肾脏疾病、炎症性肠病、中性粒细胞减少症和自身免疫性血小板减少性紫癜等。 恶性肿瘤 WAS 和 XLT 患儿发生淋巴系统恶性肿瘤的风险明显增高，尤其是淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、精原细胞瘤等均有报道。 其他 WASp 的 Cdc-42 结合位点突变导致 X 连锁中性粒细胞减少症，该病患儿可具有完全正常的血小板水平，但中性粒细胞持续或反复减少。 辅助检查 血常规 主要出现血小板减少，血小板平均体积减小。需注意不能依赖自动血球分析仪判断血小板体积，建议人工观察。 体液免疫 WAS 患儿血清免疫球蛋白水平可呈现特征性变化，IgG 水平可正常或升高，大部分患儿 IgM 水平降低，而 IgA 和 IgE 水平升高。湿疹严重者IgE 水平尤高。外周血 B 细胞水平正常。 细胞免疫 随年龄增长，较多患者出现淋巴细胞减少症和 T 细胞数量减少。T 细胞增增殖、分化功能均降低。 WASp 蛋白表达 通过商品化的抗体和流式细胞术分析外周血单个核细胞胞浆内 WASp 表达是一种快速诊断手段，可在数小时内确诊 WAS。不仅如此， 如 WASp 完全缺失，患儿临床表现通常为典型 WAS，预后较差，一般需要尽早接受造血干细胞移植。XLT 患儿 WASp 可有表达，但表达水平较正常同龄儿低； 携带者 WASp