视网膜母细胞瘤诊疗指南【2019版】.docx

103. 视网膜母细胞瘤 概述 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤， 起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞。分遗传型和非遗传性型。遗传型大约占 45%，其中主要是双眼患者或有家族史者（大约 10%的 RB 有家族史），还有部分单眼患者以及三侧性 RB 患者（双眼 RB 合并松果体瘤）；大多数单眼患者属非遗传型。遗传型 RB 临床上呈常染色体显性遗传，子代有大约 50%遗传该肿瘤的风险。 病因和流行病学 视网膜母细胞瘤由 RB1 基因纯合或复合杂合突变所致。遗传型 RB 的 RB1 基因首次突变发生于生殖细胞，所有体细胞均携带突变，RB1 基因第二次突变发生于视网膜细胞并导致肿瘤的发生；非遗传型 RB 的 RB1 基因两次突变均发生于视网膜细胞。RB1 基因定位于 13q14，全长 180kb，含 27 个外显子，其编码的RB 蛋白参与细胞周期调控，抑制细胞异常增殖。如果在胚胎期 RB1 突变导致视网膜细胞缺少 RB 蛋白，便会出现细胞增生而最终发生视网膜母细胞瘤。 新生儿 RB 的发生率为 1/20 000~1/15 000。75%的病例发生于 3 岁以前。全世界每年大约有 9 000 例新增患者。我国每年新增患者约为 1 100 人，且 84%为晚期高风险患者。 临床表现 RB 最常见的临床表现是白瞳症，俗称“猫眼”，即瞳孔可见黄白色反光。患眼可因肿瘤位于后极部，视力低下，而发生失用性斜视。临床上依据 RB 是否局限在眼内可分为眼内期、青光眼期、眼外期以及全身转移期四期。也可从发病部位分为单侧性、双侧性及三侧性 RB。早期表现为灰白色，圆形或椭圆形拱状肿物（图 103-1），可向玻璃体隆起，或沿脉络膜扁平生长。肿瘤表面的视网膜血管可出现扩张、出血，甚至发生渗出性视网膜脱离。瘤组织也可穿破视网膜进入玻璃体，如雪球状漂浮，甚至沉积于前房形成假性前房积脓。双侧性 RB 患儿发病 较早，通常一岁以内发病，若合并颅内肿瘤（如松果体母细胞瘤、异位性颅内视网膜母细胞瘤、PNET 等），则称为“三侧性 RB”。单侧性 RB 患儿发病较迟，通常在两岁或三岁时发生，至少 15%的单侧性 RB 患者有生殖细胞性 RB 基因突变。生殖细胞性 RB 基因突变的病人发生成骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、实质器官恶性肿瘤如乳腺癌和胃肠道癌的危险性高。偶尔 RB 可自行停止生长而失去其恶性特征，变成良性视网膜细胞瘤。 图 103-1 视网膜母细胞瘤患者的眼内肿块 辅助检查 1.B 超 显示玻璃体内弱回声或中强回声光团，与眼底光带相连，多见强回声钙化斑。也可见眼底光带不均匀增厚，呈波浪或“V”型。少数患者可伴有视网膜脱离。彩色多普勒超声成像检查可见瘤体内与视网膜血管相延续的红蓝伴行的血流信号。 CT CT 检查可发现眼内高密度肿块、肿块内钙化灶、视神经增粗、视神经孔扩大等。CT 检查对于眶骨受侵更敏感。当视网膜脱离时，CT 有助于鉴别RB 或其它非肿瘤病变如 Coats 病。 MRI 多于后极部见类圆形结节样病灶， T1WI 为等信号或稍低信号， T2WI 为中信号或稍低及稍高混杂，增强扫描为轻度或中度强化。DWI 显示病灶为显著高信号。头部和眼眶的 MRI 可以评估是否有视神经和眼外受累，以及“三侧性 RB”。同时可排除异位性颅内 RB、排除颅内肿瘤（如松果体母细胞瘤和 异位性颅内视网膜母细胞瘤）。 病理 RB 的生长方式分为内生型、外生型和混合型。RB 肉眼观为单个或多个视网膜内白色小球。镜下可见肿瘤细胞体积小，胞浆比高，HE 染色呈蓝色。肿瘤细胞轮辐状排列，成为视网膜母细胞瘤菊花团。病理检查多为术中冰冻切片或术后肿块病检，通常不主张眼内穿刺检查，避免造成肿瘤细胞的播散转移。 基因检测 RB 患者中遗传型占 45%，为常染色体显性遗传，外显率约为 90%。遗传型患者多为双眼发病，由生殖细胞突变引起，变异存在于每个体细胞中。对 RB1 基因进行一代测序，可以确定 70%~75%的RB 患者，此外还有 8%~16% 的 RB 患者为 RB1 基因中、大片段插入或缺失导致，利用 qPCR、MLPA 及 FISH 等技术可以确定。如果通过以上检测均未发现致病基因变异时，可进行全外显子测序或全基因组测序。90%的 RB 患者为散发无家族史，其中双眼患者为遗传型， 大多数单眼患者为非遗传型。对临床诊断为 RB 的患者，建议进行 RB1 基因突变筛查，有条件的地方建议同时进行外周血和肿瘤中 RB1 基因突变检测，目前首选二代测序（外显子组或基因组测序）。 诊断 RB 的诊断依靠眼底表现和辅助检查。如果可以在眼底镜下观察到肿瘤组织的结构，大多可以做出明确的诊断，B 超和 CT 检查是重要的诊断和鉴别诊断方法。 RB