四氢生物喋呤缺乏症诊疗指南【2019版】.docx

113.四氢生物喋呤缺乏症 概述 四氢生物喋呤缺乏症（tetrahydrobiopterin deficiency，BH4D）是芳香族氨基酸羟化酶的辅助因子——四氢生物喋呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的合成或代谢途径中酶的先天性缺陷导致的氨基酸代谢障碍，导致神经递质合成受影响，出现高苯丙氨酸血症以及严重的神经系统损害症状和智能障碍。较常见的 BH4D 分为 6- 丙酮酰四氢喋呤合成酶缺乏症（ 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency，PTPS）、二氢喋啶还原酶缺乏症（dihydropteridinereductase deficiency， DHPR ）， 较少见的是鸟苷三磷酸环水解酶缺乏症（ guanosine triphosphate cyclohydrolase deficiency，GTPCH）、喋呤-4α-二甲醇胺脱水酶缺乏症（pterin 4a-carbinolamine dehydrogenase deficiency，PCD）及墨喋呤还原酶（sepiapterin reductase deficiency，SR）缺乏症。 病因和流行病学 四氢生物喋呤代谢途径中任何一种合成酶或还原酶缺乏均可导致四氢生物喋呤生成不足或完全缺乏，表现为四氢生物喋呤缺乏症。四氢生物喋呤是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等羟化酶的辅酶。BH4缺乏不仅影响苯丙氨酸羟化酶的稳定性，阻碍苯丙氨酸代谢，从而导致血中苯丙氨酸浓度增高，出现类似苯丙酮尿症的症状；而且由于降低了芳香族氨基酸包括苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶及色氨酸羟化酶的活性，导致神经递质前体左旋多巴胺和5-羟色胺生成受阻，影响脑内神经递质（多巴胺、5-羟色胺）的合成，使患者出现严重的神经系统损害症状和体征，因此其临床症状比苯丙酮尿症更严重，预后更差。 各国的 BH4D 在高苯丙氨酸血症中的比例不一，马来西亚较高占 64％。截至 2015 年，BH4D 在中国大陆的南方地区发病率高于北方，南方 BH4D 约占高苯丙氨酸血症的 29％，北方约占 6％～7％，中部地区约占 14％。 临床表现 BH4缺乏症患儿在出生1～3个月后除了出现类似苯丙酮尿症的临床症状外， 还表现为多巴胺缺乏症状，如运动障碍、肌张力低下、嗜睡、眼震颤、吞咽困难等。5-羟色胺缺乏相关症状，如反应迟钝、抑郁、失眠等。去甲肾上腺素缺乏相关症状，如躯干肌张力低下、眼睑下垂、小脑发育障碍等。还会有顽固性抽搐、反复发热，运动里程碑发育迟滞，全身瘫痪，智能发育严重障碍等。 PTPS 缺乏症分为 3 型，即经典型或严重型、部分型或外周型、暂时型。严重型患者 PTPS 完全缺乏，脑脊液中神经递质代谢产物水平下降，表现严重的神经系统症状；而部分型或外周型患者 PTPS 轻度缺乏，脑脊液中神经递质代谢产物水平大多正常，患者仅表现为高苯丙氨酸血症，无其他神经系统症状；暂时型为PTPS 成熟延迟所致，随着酶的完全成熟，临床表现逐渐消失。 辅助检查 血苯丙氨酸测定 荧光定量法：检测干血滤纸片中 Phe 浓度，正常血 Phe 浓度＜120μmol/L （2mg/dl），血 Phe 浓度＞120?mol/L 提示高苯丙氨酸血症。 串联质谱法：检测干血滤纸片中Phe 及酪氨酸（Tyrosine，Tyr）浓度， 并可自动计算 Phe 与 Tyr 比值（Phe/Tyr）。血 Phe 浓度＞120?mol/L 及Phe/Tyr＞2.0提示为 HPA。 尿喋呤谱分析 是目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新喋呤（neopterin，N）、生物喋呤（biopterin，B）浓度，并计算生物喋呤比例B％[B/（B+N）×100％]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿喋呤谱， 见表113-1。 表113-1 不同病因导致的HPA生化特点 检测项目 血phe 尿新喋呤（N） 尿生物喋呤（B） B％ （B/B+N） 血DHPR活性 PAH缺乏症 ↑ 正常-↑ 正常-↑ 正常 正常 PTPS缺乏症 ↑ ↑ ↓ ↓ 正常 DHPR缺乏症 ↑ 正常 正常-↑ 正常-↑ ↓ GTPCH缺乏症 ↑ ↓ ↓ 正常 正常 PCD缺乏症* ↑ ↑ 正常-↓ ↓ 正常 PAGE PAGE 724 注：↑.增高；↓.降低；*.尿中出现7-生物喋呤 红细胞DHPR活性测定 是DHPR缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。DHPR缺乏症患儿DHPR活性显著降低。 BH4负荷试验 为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿喋呤标本后进行。对于轻度HPA或已用特殊饮食治疗后血Phe浓度已降低者，可先做尿喋呤分析及DHPR活性测定，对