非整倍体和肿瘤发生.pptVIP

非整倍体与肿瘤发生以及肿瘤遗传型不稳定关系的初步研究;基因突变假说认为肿瘤的产生是由于细胞内一些特定基因突变的结果，这个假说现在已经被人们广泛接受。但是最近美国科学院院士Duerberg等提出基因突变不可能导致肿瘤发生，相反，一向被认为是基因突变的结果——非整倍体，才可能是肿瘤发生的主要原因。;非整倍体假说主要观点是：致癌因素导致细胞产生非整倍染色体，非整倍体引起有丝分裂相关基因表达异常，产生异常比例的纺锤体蛋白、甚至异常数目的中心粒。不平衡的纺锤体可导致一些染色体的随机丢失或获得。每次细胞分裂时这些非整倍染色体被随机分组并不对称地分配给子代细胞，这样恶性循环，非整倍体自身催化细胞核型的变化和进化，最终导致肿瘤细胞核型的产生。因此，肿瘤的产生是非整倍体自身催化的结果，与基因突变没有直接的关系。 ;Duerberg等将肿瘤遗传突变归于非整倍体而非特定基因是因为： 1）100%的实体瘤都是非整倍体； 2）只有染色体的异常才可以瞬间改变细胞内成千上万基因的表达水平，从而可能解释肿瘤细胞表型的异质性现象；而且同时可以成功地解释肿瘤细胞遗传性不稳定的特征原因； ;3）肿瘤细胞的最大特征永生化可以解释为：自然选择压力只给了非整倍体细胞选择永生化机制的机会，因为只有非整倍体细胞才具有通过自身催化随机丢失或获得不同染色体从而最终获得永生化细胞核型的机会。由于这样的机会很少，因此在致癌因素作用后经过数年或数十年肿瘤才发生；进一步推测可以认为除了病毒转化的细胞外，所有没有经过处理或不受调节而具有永生化能力的细胞都应当是非整倍体细胞； 4）肿瘤的其它特征（例如转移能力、去分化、高耐药性等等）也可以应用非整倍体假说来解释。 ;总之，肿瘤最大的特征是非整倍体，肿瘤的各种表型是由于非整倍体自身催化导致大量正常基因表达量和表达比例异常的结果，而不是某些特定基因活性增强或减弱的结果。 ;非整倍体怎样产生的呢？ ;是否肿瘤细胞的非整倍体都与基因变异有关呢？ ;3?多环芳烃是弱效致突变剂，在微摩尔浓度下可以导致20-80%的细胞发生非整倍体核型。由多环芳烃转化的强致突变物质在50%致死剂量下引起特定基因变异的几率为10-4-10-7，也就是说由多环芳烃通过特定位点（比如有丝分裂基因）诱导非整倍体几率也只有10-4-10-7。 4 如果基因突变可以独立导致肿瘤发生，那么由于基因突变导致非整倍体和肿瘤发生的几率都很低，因此它们同时出现在同一个肿瘤细胞中的几率会更小，所以我们应该看见一定比例的二倍体肿瘤细胞，但是所有的实体瘤细胞都是非整倍体。因此即使基因变异与肿瘤有关也不能完全排除非整倍体在肿瘤发生过程中的作用。 ;非整倍体就一定能导致肿瘤发生？ ;非整倍体假说虽然在逻辑上能够比较全面地解释有关肿瘤方面的问题，但是事实证据呢？ ;1）致癌剂都能使细胞产生非整倍体； 2）Weinberg等用三个互不相关的癌基因转化的肿瘤细胞被Duesberg等推测并证明这些细胞100%是非整倍体核型； 3）Duesberg等根据非整倍体假说推测肿瘤细胞对化疗药物具有很高的“突变率和多药耐药性”是由非整倍体染色体催化染色体重新分组的结果，而不是基因突变的结果，这个推测被证实； ;4）Duesberg 等证明：用致癌剂转化的肿瘤细胞100%是非整倍核型；肿瘤细胞遗传性不稳定的程度与被转化细胞的非整倍程度呈正比关系；非整倍体而不是个别基因变异能够通过改变细胞的代谢和染色体的不对称分裂导致肿瘤表型的出现；被转化的细胞首先发生非整倍核型，其次才演化为肿瘤细胞；推测并证实被转化的肿瘤细胞在某一阶段具有特定的核型； ;5）Lengauer等实验结果表明非整倍体确实可以导致细胞基因组不稳定，与Duesberg的实验结果一致，最近他们的数学模型表明细胞转化前首先发生非整倍体核型然后才发生抑癌基因的变异； 6）推测并证实非肿瘤性永生化细胞的永生化机制也是通过染色体的重新分组而获得的，是非整倍体核型并且是癌前细胞。 ;上述说明非整倍体假说在逻辑和实验证据方面都难以找出缺点，最重要的是不但它的预测结果能被证实而且以前没能解释的实验现象它还可以解释清楚。从这些方面看，非整倍体假说可能确实有它自己存在的道理，但是这些能说明基因变异假说就不可靠吗？Duesberg等提出下列疑问： ;1???基因变异假说认为致癌因素都是通过基因突变导致肿瘤发生，但是现在发现许多不能引起基因突变却可诱导肿瘤发生的化学物质； 2? 肿瘤的最主要的特征是基因变异，但是20多年的研究并没有发现肿瘤存在特定的变异基因； 3 一些遗传性疾病（如错配修复缺失的硬皮病和与遗传有关的大肠癌患者）为什么只产生特定类型的肿瘤（例如皮肤和大肠癌），而不发生其他类型的肿瘤；为什么遗传性的染色体不平衡疾病如Bloom’s综合征患者发生肿瘤的几率升高100