癌基因与抑癌基因研究进展课件.pptVIP

2、抗血管生成治疗 肿瘤的生长与正常的组织的另一个特点是其生长依赖新生血管形成。 3、自杀基因基因治疗 将自杀基因单纯胞疹病毒胸腺嘧啶激酶（HSV-TK）导入肿瘤细胞，能将药物前体ACV或GCV转化为对细胞有毒的代谢产物，从而特异的杀伤肿瘤细胞。 * 基因导入的方法 （一）物理/化学方法 1、裸露DNA直接注射。注射—gene gun 2、脂质体共转化。体外细胞转化。 3、受体介导的基因导入。 病毒载体。 （二）病毒载体系统 * * 1 原癌基因在正常细胞中的调控机理尚不了解。因此可以说，对于恶性变过程中原癌基因的改变尚了解甚少，应考虑到其它方面调控机理的失常，如： * RSV：劳氏肉瘤病毒 原癌基因在正常细胞中的调控机理尚不了解。因此可以说，对于恶性变过程中原癌基因的改变尚了解甚少，应考虑到其它方面调控机理的失常，如： * 1 磷脂酶C：是磷脂酚肌醇，磷脂分解中的关键酶 2 * 1 在过去几年中，对从肿瘤DNA中分离的活化ras基因，以及体外实验中所获得的正常ras基因进行了较深入的研究，认为： ras基因活化的主要方式有 (1)编码区内的突变 (2)插入激活 (2) ras蛋白过表达 常见于乳腺癌、膀胱癌、基底细细胞癌、鳞状细胞癌、皮脂腺癌、B细胞淋巴瘤，在乳腺癌、膀胱癌、鳞状细胞癌前驱病变中也发现ras蛋白过表达。 (3)GTP酶激活蛋白缺失 在肿瘤内ras蛋白也可能由于GTP酶激活蛋白的缺失而活化。最典型的例子就是由NF1基因编码的神经纤维素的缺失，NF1基因具有肿瘤抑制因子的所有特点。I型神经纤维瘤病的患者伴有NF1基因的一个等位基因的缺失，而NF1基因的2个等位基因缺失 引起ras蛋白的持续活化从而导致恶性肿瘤的发生。 * (4)生长因子受体的活化 ras蛋白信号通路经常由于生长因子受体酪氨酸激酶的过表达而活化。最常见的例子是EGFR和ERBB2，在许多人类肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌中ras信号通路由于EGFR和ERBB2的过表达而活化。 (5)ras下游效应子的突变或扩增 在人类肿瘤特别是黑色素瘤(约70％)和结肠癌(约15％)中BRAF经常由于突变而活化；在少部分卵巢肿瘤中磷酸肌醇3激酶通路由于P110α基因的扩增而活化，同时在卵巢癌和乳腺癌中，磷酸肌醇3激酶通路由于PDK的下游靶标AKT2的扩增而活化；而且在肿瘤组织中，磷酸肌醇3激酶通路的直接激活是由肿瘤抑制基因PTEN的缺失所致。 * （三）ras 基因与人类肿瘤 在所有人类肿瘤细胞的基因突变中，ras突变约占10％。 其突变频率因肿瘤细胞类型而异：胰腺癌为75％-90％、结肠癌为40％-50％、肺癌为30％、急性白血病约为25％。然而在甲状腺肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、子宫癌以及肝癌中却较少有ras的突变。 突变ras基因的种类与某些肿病类型密切相关，即有优势激活现象。如胰腺癌、结肠癌、肺癌等以K-ras突变为主，造血系统肿瘤多发现N-ras的突变，泌尿系肿瘤则以H-ras突变为主。 检测ras突变对了解肿瘤的发生发展，以及监测恶性肿瘤的治疗效果具有重大意义。 * 三、抑癌基因（抗癌基因） 最早由A.Knudson Jr.提出 细胞内一类抑制肿瘤发生、生长的基因，最近又发展为指能对抗癌基因作用的基因。 在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的相对稳定。 肿瘤抑制基因的失活和癌基因的激活都是癌化过程的一部分。 * ①转录调节因子：如Rb、p53 ②负调控转录因子：如WT ③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI）：如p15、p16、p21 ④信号通路的抑制因子：如ras GTP酶活化蛋白（NF-1）、磷脂 酶（PTEN） ⑤DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2 ⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分：如APC、Axin 抑癌基因分类 * 一些抑癌基因的功能 抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌 p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤 NF-1 GAP，ras GTP酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌、胃癌 p21 CDK抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6抑制因子 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌 PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 APC WNT信号转导组分 结肠腺瘤性息肉，结