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CRISP家族成员生物学功能的最新进展分析 哺乳动物中CRISP的生物学功能 　　CRISP在哺乳动物中分布比较广泛，继有学者在哺乳动物附睾中发现酸性附睾蛋白后，相继又在哺乳动物生殖系统中发现了大量CRISP成员。这些CRISPs之间序列同源性高达40%~80%，而且都分布于外分泌腺体中。依据组织特异性和序列同源性CRISPs可分为CRISP-1，CRISP-2，CRISP-3和CRISP-4四类[4]。 　　CRISP-1CRISP-1主要分布于睾丸中[1]，由各种哺乳动物的附睾分泌。根据所属物种的不同，CRISP-1通常在大鼠中被称为附睾蛋白(DE)，在小鼠中被称为酸性附睾糖蛋白(AEG)，以及在人类中被称为AEG相关蛋白(ARP)[1]。Cohen等[2]和Roberts等[5]研究发现，CRISP-1于精子获能过程中释放。在精子获能和随后诱导的精子顶体反应期间，与精子顶体区域结合的CRISP-1能够迁移到赤道部分从而参与精卵融合。此外，也有研究报道CRISP-1首先可与精子卵透明带发生相互作用，随后通过与卵细胞补充位点的结合从而促进配子融合。但是，过量的外源CRISP-1却能够阻断精卵的结合[6]。Busso等[7]和Roberts等[8]证实，在精子获能期间CRISP-1能够抑制大鼠精子蛋白酪氨酸的磷酸化以及孕酮诱导的精子顶体反应。这意味着CRISP-1能够抑制精子获能过程，因此被视为去获能因子。进一步的研究结果表明了CRISP-1是通过具有离子通道调节活性的CRD结构域来担任去获能因子的角色的[2]。此外，Cohen等[6]研究还发现，CRISP-1对精子质膜的稳定也起着非常重要的作用。总而言之，CRISP-1在受精过程中是一种多功能蛋白，参与多种重要的生理学过程。 　　CRISP-2CRISP-2又称为睾丸特异精母蛋白(testisspeci-ficprotein1，TPX-1)，其组织特异性很高，主要在人、大鼠和豚鼠精子的顶体和尾部表达[9-10]。近年来研究表明，精母细胞可通过表达和分泌CRISP-2，从而调节精子细胞与支持细胞(sertolicell)的连接。Gibbs等[11-12]研究发现，CRISP-2不仅能够通过CRD结构域来调控心肌RyR(ryanodinereceptor)通道的活性而引起Ca2+的变化，还能与MAP3K11(MAPkinasekinasekinase11)修饰蛋白结合。在MAP3K11修饰蛋白的作用下，CRISP-2发生磷酸化，从而参与精子顶体发育的过程。2008年，Jamsai等[13]报道CRISP-2还可与配子发育蛋白1(gametogenetin1，GGN1)结合形成CRISP2-GGN1复合物，该复合物在精子尾部重组和运动中也发挥着重要作用。与CRISP-1的功能相似，CRISP-2也能够参与精卵融合的过程[14]，这说明不同的CRISP也可能具有相似的功能。 　　CRISP-3CRISP-3又称SGP28(specificgranuleproteinof28kDa)，是一种特殊的、分子量为28kDa的颗粒蛋白。CRISP-3首先是在人类中性粒细胞中发现的。Laine等[15]和Kratzschmar等[16]在人类的唾液腺、胰腺、前列腺中也发现了高表达水平的CRISP-3mRNA，但是在附睾、卵巢、结肠中CRISP-3的表达水平则较低。此外，Bjartell等[17]在人类组织液，如唾液、汗液、血液和精浆中，也检测到了分泌的CRISP-3蛋白。近年来有研究报道，晚期前列腺癌病人在睾丸切除后血清中CRISP-3浓度下降，推测CRISP-3的表达可能与雄性激素受体功能相关。2010年，Pathak等[18]报道，CRISP-3能够与人类精浆中含有94个氨基酸的前列腺分泌蛋白(prostatesecretoryproteinof94aminoacids，PSP94)，也被称为beta;-微精原蛋白(beta;-microseminoprotein，MSP)发生相互作用。在前列腺肿瘤中，PSP94的表达水平表现出明显的降低，甚至消失，而CRISP-3的表达水平则明显增高。由于在某些病理过程中，CRISP-3的表达水平发生明显的改变，因此可作为某些疾病的理想标记物[19]。研究发现，在子宫内膜、肾上腺上皮癌症细胞以及慢性胰腺炎病人的胰腺细胞中，CRISP-3会有定量的过表达，这意味着CRISP-3不仅在组织炎症和免疫应答过程中发挥重要作用，还被认为是宫外孕、前列腺癌以及慢性胰腺炎的一种潜在生物标记物。近年来，有文献报道，源自中性粒细胞的CRISP-3与某些参与植物抗菌防御相关蛋白的序列同源性较高。因此，推测其在先天免疫防御上也发挥着重要作用[1]。 　　CRISP-