报告第四章 药物化学循环系统药物.pptVIP

ACE抑制剂的构效关系 依那普利马来酸盐　Enalapril Maleate 依那普利的生物活化 依那普利马来酸盐水溶液水解产物 （二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 洛沙坦Losartan Losartan氧化产物 又称正性肌力药，加强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭。 心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure,CHF)，CHF是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。 第四节 强心药（Cardic Agents） 从毛花洋地黄的叶中提取 来源 地高辛(Digoxin) 又名地高辛，异羟基洋地黄毒甙 强心苷类药物的构效关系： 1．强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，可影响配糖基的药代动力学性质。 2．强心苷类属于ATP酶抑制剂，因此配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大。 3. C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征 。 4. C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则活性增强，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。 血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性脂蛋白等组成。 乳糜微粒(Chylomicron，CM) 极低密度脂蛋白(Very low density lipoproteins，VLDL) 低密度脂蛋白(Low density lipoproteins，LDL) 高密度脂蛋白(High density lipoproteins， HDL)。 第五节 调血脂药物 （Lipid Regulators） 第四章 循环系统药物 按照药物的作用特点 ： 强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和降血脂药等。 按作用靶点： 作用于离子通道的药物 作用于受体和有关递质的药物 酶抑制剂等。 第一节 钙拮抗剂（Calcium antagonists） 一、钙离子拮抗剂作用机理 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。 二、钙通道阻断药的分类 依据其化学结构将其分为两大类： 一是选择性钙阻滞剂，包括： 1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）； 二是非选择性钙阻滞剂： 氟桂利秦类和普尼拉明类。 （一）1，4-二氢吡啶类 ①二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现 二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构 药物 R1 R2 R3 X 氨氯地平 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 ②二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系 a、C4位常为苯环。 b、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位取代，则活性最大，重要性在于“锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。 c、1，4-二氢吡啶环是必要的。 d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。 e、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，C4位的C原子将成为手性碳，因此将具有立体选择性。 f、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为甲基，但氨氯地平例外。 ③代表药物 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯 硝苯地平（Nifedipine） 适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 硝苯地平的两种降解氧化产物 硝苯地平的合成 （二）苯并硫氮卓类(benzothiazepine derivatives) 地尔硫卓（Diltiazem） 活性大小顺序依次为：顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病 地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基 水解 脱N-甲基 脱O-甲基 构效关系： （1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强； （2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高； （3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效 。 （三）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives） 5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈， 又称异博定 维拉帕米(Verapamil) 结构特点：苯烷胺类的结构 代谢产物： 维拉帕米的合成 第二节