第10章基因变异与疾病.pptVIP

第二篇 疾病的分子生物学基础 生物化学与分子生物学教研室 李有杰 Molecular biology 疾 病 基因型 基因表型 基因或基因组中存在的变异 或多态性 基因变异在表达产物的表现 蛋白质修饰状态的改变 → 功 能改变 疾病的分子机制 { 第十章 基因变异与疾病 Molecular biology 前言 性状： 生物所具有的形态、功能或生化的特点 基因 变 异： 在世代传递过程中，基因的组成和结 构发生的改变，从而引起性状的改变 单核苷酸多态性 拷贝数多态性 意 义 ? 进化的源泉 ? 表型多样性和疾病易 感性的遗传学基础 ? 遗传病产生的根源 Molecular biology ShangWJ 致病突变： 导致疾病发生的基因变异 生殖系突变 体细胞突变 突变基因可通过生殖细胞产生的配 子传递给后代，使后代产生遗传病， 是 人类遗传病 的本质之一 生殖细胞以外的突变 是引发 肿瘤 的重要因素 前言 Molecular biology 第一节 基因变异的基本概念 一、基因变异包括 DNA 多态性和致病突变 二、人基因组中有多种类型的基因变异 三、基因变异是可以遗传的 基因变异： 是指 DNA 的序列组成或结构在传递过 程发生了改变，也称基因突变 Molecular biology 一、基因变异包括 DNA 多态性和致病突变 依据基因变异在 人群中的分布和生物学效应 ， 将其分 为 DNA 多态性 和 致病突变 ? DNA 多态性 着重说明 DNA 序列在人群中不同个体、 不同等位基因间的差异性 ? 致病突变 强调遗传变异会引起基因功能的显著改变 ? 中性突变： 发生在结构基因上而不影响基因功能 的基因突变 Molecular biology 二、人基因组中有多种类型的基因变异 依据： DNA 序列变异的 物理形态及其对基因功能的影响 ? 点突变（ point mutation ） ? 大片段突变（ gross mutation ） ? 短串联重复突变（ short tandem repeat mutation, STR mutation ） ? 拷贝数变异（ CNV ） 每一类基因变异均包含 DNA 多态性 和 致病突变 Molecular biology ShangWJ 人基因组中三类常见的 DNA 多态性 变异 类型 定义 人基因组中的 频率 SNP 给定人群中基因组的给定位点发现 的单个核苷酸变异，人群中出现的 频率 1% 人基因组中约有 1000 万个 STR 可变数目的 1~6bp 核心单元组成的 重复序列，一般总长度 200bp 人基因组中至少 有 100 万个，约占 人 DNA 序列的 3% CNV 人类基因组中大小从 ≥ 1kb 到超过 Mb 不等的 DNA 片度的拷贝数变异， 它包括到位、缺失、插入重复等的 拷贝数变异，人群中出现的频率 1% 时，称为拷贝数多态性 目前尚不清楚， 估计 ≥ 50kb 的 LCV 约占人 DNA 序列 的 12% Molecular biology 几种常见的结构基因突变 点突变 突变类型 定义 生物学效应 同义突变 发生在三联密码子的 第三位碱基 仍编码相同的氨基酸， 不影响蛋白质结构，可 不产生表型变化 错义突变 通常涉及三联密码的 头二位碱基中的一个 氨基酸发生改变，当影 响蛋白质活性中心时， 影响其功能，有时不影 响蛋白质的活性，无明 显表型改变 无义突变 突变使编码氨基酸的 密码子变成三个人类 基因终止密码子之一 多肽链合成提前终止， 通常产生无活性的多肽 链 Molecular biology 突变类型 定义 生物学效应 剪接突变 位于内含子与外显子 内或交界处影响 RNA 剪接的突变 使剪接效率降低或产生异 常剪接子，抑制正常基因 表达 启动子突变 位于启动子区影响基 因转录的突变 使受累基因转录水平抑制 或增强 移码突变 在 DNA 分子中插入、 缺失少数几个非三的 整倍数的碱基 突变位点以下的所有氨基 酸序列发生改变，由于其 下游出现新终止密码使产 生缩短或延长的多肽链， 蛋白质失活或功能异常 几种常见的结构基因突变 点突变 Molecular biology 几种常见的结构基因突变 大片段突变和 STR 突变 突变类型 定义 生物学效应 大 片 段 突 变 缺失 在特定位点减