足细胞在蛋白尿和进展性肾脏疾病中的作用.pptxVIP

肾小球足细胞损伤及其防治 刘志红 解放军肾脏病研究所 全军肾脏病重点实验室 足细胞病——膜性肾病膜性肾病足细胞损伤机制 C5b-9破坏足细胞骨架蛋白复合体的锚定组合 C5b-9活化足细胞，释放蛋白水解酶，致GBM降 解破坏 C5b-9抑制足细胞细胞周期蛋白活性，DNA损 伤，细胞增殖受抑，凋亡加速 机械张力的牵拉（mechanical stretch)足细胞病——FSGSFSGS足细胞损伤机制 Hyperfiltration and stretch on podocyte Viral infection Toxic agenta Ischemia Hereditary conditions循环通透性因子(circulating permeability factors) 在培养的足细胞中加入FSGS病人的血清，将导致足细胞Nephrin和Podocin表达异常 给大鼠注射FSGS病人的血清，出现足细胞损伤和蛋白尿足细胞病——糖尿病肾病糖尿病肾病足细胞损伤机制高血糖足细胞AGE足细胞蛋白结构功能异常TGF-?蛋白尿AT-II足细胞数?血流动力学足细胞非免疫性：· FSGS· Metabolic· Genetic· Toxins· Infections免疫性：· Membranous nephropathy· MPGN足突融合,功能异常大量蛋白尿足细胞脱落肾小球硬化足细胞损伤的分子机制1、裂孔膜蛋白复合体的解离 （Disruption of the slit diaphragm complex）2、足细胞与肾小球GBM的锚锭松解 （Disruption of the podocyte-glomerular basement membrane interface）足细胞损伤的分子机制 3、足细胞骨架蛋白结构破坏 （Disruption of the action cytoskeleton） 4、足细胞顶膜区电荷屏障 （Disruption of the apical domain）寻找治疗足细胞病的药物糖皮质激素 体外实验研究发现糖皮质激素对足细胞有直接保护作用 △抑制嘌呤霉素诱导的足细胞凋亡（抑制P53活性和 apoptosis-inducing factor从胞浆向核内的移位） △稳定足细胞受损后细胞骨架蛋白结构 阻断RAS系统（ACEI/ARB） 肾小球高灌流、高压力 毛细血管内压力增高 毛细血管袢机械牵张力增加 足细胞P21 ， Erk 1/2 足细胞肥大 AT1R表达上调ATⅡ 产生增加足细胞凋亡保护足细胞功能* 全反式维甲酸 （All trans retinoic acid, ATRA）* 细胞周期调节蛋白抑制剂 Rescovitine: CDK2 inhibitor雷公藤甲素（Triptolide）雷公藤甲素治疗被动型Heymann 肾炎 上述研究表明雷公藤甲素明显降低Heymann肾炎大鼠尿蛋白，其疗效机制与其恢复足细胞裂孔膜蛋白 nephrin 和 podocin的表达与分布，改善足细胞的足突融合相关。雷公藤甲素对嘌呤霉素诱导足细胞损伤的保护及治疗作用的体外研究结果雷公藤甲素可直接作用于足细胞，稳定足细胞骨架结构，保护足细胞裂孔膜相关蛋白nephrin 和 podocin表达。 雷公藤甲素不仅直接保护足细胞抵御PAN诱导的损伤，并且在足细胞已经发生明显损伤后，促进足细胞的修复。 体内和体外研究显示，雷公藤甲素对足细胞有着广泛的作用。因此，其可能作为治疗足细胞病的新型药物应用于临床，但尚需进一步深入研究。