原因不明的早期癫痫性脑病---从基因到临床表型 PPT课件.ppt

婴儿严重局灶性游走性癫痫 早期肌阵挛脑病 婴儿严重肌阵挛癫痫 婴儿痉挛症 大田原综合征 EEEs 临床表型确认的癫痫综合征 早期肌阵挛脑病（early myoclonic encephalopathy, EME） EME与OS有某些共同之处，多在生后3月内发病，脑电图表现为爆发-抑制图形，起病后出现显著的精神运动发育迟滞或倒退。 不同之处在于，EME临床发作类型以游走性肌阵挛为主，可伴部分运动性发作及强直性痉挛发作。部分病人有先天性代谢缺陷，因此EME患儿均需进行全面的代谢病筛查。 对于原因不明的EME，有少量的遗传学研究报道发现，SLC25A22（OMIM number 609302）、PNPO(OMIM number 603287)基因突变与EME发病密切相关。 SLC25A22 SLC25A22基因定位于11p15.5 ，编码线粒体转运蛋白（包括溶质载体家族25、谷氨酸、线粒体转运子、膜蛋白22和谷氨酸载体1），是线粒体谷氨酸/H+ 的协同转运子，可以催化谷氨酸与氢质子转运。 SLC25A22在红核、黑质和小脑橄榄核等与肌阵挛癫痫发作密切相关的区域高表达。 在4例EME患儿中发现SLC25A22基因的纯合错义突变，推测可能是因为异常的谷氨酸合成作用于神经元和星型胶质细胞，同时影响线粒体呼吸链而致病。另外一男孩，纯合错义突变，表现为严重的EME伴肌张力低下、小头畸形、眼底异常、EEG表现为爆发抑制图形。 * * 根据临床表型可以纳入特定癫痫综合征，但病因不明的EEEs基因分析：国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）确认的早期癫痫性脑病包括大田原综合征、婴儿痉挛症、婴儿严重肌阵挛癫痫、早期肌阵挛脑病、婴儿严重局灶性游走性癫痫。 * 对于原因不明的EME，有少量的遗传学研究报道发现，溶质携带组家族25，22成员（Solute carrier family 25, member 22，SLC25A22, OMIM number 609302）、Pyridoxamine 5-primephosphate oxidase(PNPO, OMIM number 603287)基因突变与EME发病密切相关。 * * * 。“拷贝数变异”（CNVs）和“单核苷酸多态性”（SNPs）是人类表型变异的两个重要潜在来源。理论上，拷贝数变异遗传也是符合孟德尔定理的，因为其实也算一种等位基因 * * 原因不明的早期癫痫性脑病----从基因到临床表型  早期癫痫性脑病 （early-onset epileptic encephalopathies, EEEs） 是指在新生儿期或婴儿期出现持续的痫性活动（包括临床频繁的癫痫发作以及发作间期脑电持续痫性放电），从而导致认知、运动全面发育落后、智力低下、自闭症等灾难性的神经系统后遗症。 与成熟脑不同，持续的痫性活动会影响早期发育中大脑的结构、突触可塑性、神经环路形成，会导致大脑结构和功能的发育停滞，所以这些患者常伴有小头畸形、脑萎缩等，且预后不良。 EEEs 染色体病及表型明确的单基因病 获得性脑损伤 代谢性疾病 宫内感染 脑结构异常 50%原因不明？？ 病因-已知 病因-不明 尽管目前没有明确的数据，近年来的文献提示原因不明的EEEs与基因突变及基因拷贝数变异密切相关。 Mefford HC，2011； Pal DK，2010 但由于EEEs患儿无明确对应的基因型-表型关系，且同一个基因突变可以有多种临床表型，增加了诊断的难度，阻碍了基因诊断的流程制定。 对导致EEEs的基因及其临床表型做一简介。 临床表型确认的癫痫综合征 婴儿严重局灶性游走性癫痫 早期肌阵挛脑病 婴儿严重肌阵挛癫痫 婴儿痉挛症 大田原综合征 EEEs 大田原综合征 1974年大田原氏首先描述本病。 生后3个月以内发病。 多种发作形式，主要发作形式为强直痉挛，单个或成簇出现，有时可见面肌抽动或半侧抽动，很少见肌阵挛发作。 发作间期脑电图表现为“爆发-抑制”。 治疗困难，大多有严重精神、运动发育落后。 病因多为脑结构异常，少数为遗传代谢病、获得性脑损伤。 大田原综合征（Ohtahara syndrome, OS） 涉及病因不明OS的基因主要包括STXBP1（OMIM number 602926)和 ARX（ OMIM number 300382) 。 其他还有少量散发报道，包括PLCb1（OMIM number 607120)和PNKP（OMIM number 605610)等。 STXBP1基因 STXBP1基因定位于9q34.1