医药行业市场前景及投资研究报告：小分子药物研发面临瓶颈,新型药物筛选研发平台梳理.pdfVIP

证券研究报告 小分子药物研发是否面临瓶颈？ ——新型药物筛选研发平台梳理 报告发布日期：2020年7月1 日 投资要点 KEY POINTS 近年来，大分子生物药的热度持续增高，其市场当下增速较快且具备极高的发展潜力。而相较之下， 小分子药物基于其相对较长的发展历史，且考虑到潜在靶点的数量，投资者可能会对其发展空间或瓶 颈产生一定的讨论。 我们认为，小分子药物的开发不可忽视，且随着新技术、新靶点的不断涌现，持续拓展行业的发展空 间。小分子药物相对于大分子药物在体积、研发成本上都有着更大的优势。先导化合物的发现与优化 在新药整体研发过程中至关重要，高质量的活性先导化合物能够 缩短药物探索的时间，提高成药 可能性。随着技术要求的不断提升，在传统新药筛选技术的基础上（已知活性化合物（Known ）和高通 量筛选（HTS ）等），一些新的药物筛选平台应运而生，例如DELT （DNA编码化合物库）、PROTAC （蛋白降解靶向联合体）、FBDD （基于片段的药物发现平台）、SBDD （基于结构的药物发现平台）、 CADD （计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台）等。随着新型药物筛选技术的演进，一方面有助于拓宽 小分子药物的市场潜力，进一步拓展市场空间；另一方面丰富技术手段，赋能CRO企业，为中长期发 展打造新的增长点。 2 目录 CATALOGUE 01 DELT （DNA编码化合物库） 02 PROTAC （蛋白降解靶向联合体） 03 FBDD （基于片段的药物发现平台） 04 SBDD （基于结构的药物发现平台） 05 CADD （计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台） ZVEX4VKZqQmOaQ9R9PsQoOtRrRiNrRrOeRpPmN7NmOnNuOsQoONZrMpM DELT 01 DNA编码化合物库 1.1 DELT —— 基本概念 DNA编码化合物库 DNAencoding chemical library ，DEL 。美国Sydney Brenner和Richard Lerner于1992年提出并申请发明专利的 一项新技术。将一个化合物与一段独特序列的DNA在分子水平连接，进行DNA编码，类似于为每一个分子 打上“条形码”。在筛选完成后，通过高通量测序仪对筛选出的小分子连接的DNA序列进行识别，实现 “扫条形码，找化合物”，确定编码对应的化合物分子，从而解决如用组合化学产生的巨型化合物库无法 用于筛选的问题。 每个化合物与一段独特序列的DNA在分子水平进行连接。化合物的结构单元与DNA序列存在一一对应关系。 1.1 DELT —— 原理 ➢ STEP 1：DNA编码化合物库的构建 建库策略主要有：DNA记录合成法、DNA模板法，除此之外还有DNA routing合成法、ESAC合成法等 （1 ）DNA记录合成法 • 最早是借用组合化学的合成方法，应用在多肽的固相 合成策略中，现在仍然以DNA记录合成法为主 • 组合化学合成法的核心：“Split Pool （均分与合并） • 通过 m+n+i 个反应产生 m ×n ×i 个化合物的混合体  右图三种BB连接不同的DNA编码片段，将这三种化合物混合后均分为两 个平行反应组，一个反应组连接同一种BB 的同时在DNA编码区连接同一 新的编码片段，另外一个反应组取连接另外的BB和对应的DNA 片段。反 应完毕后，得到化合物的数量是3 ×2=6种。  当每种BB有1000个时，一个三步反应的DEL库通过1000+ 1000+ 1000=3000 9 组化学反应合成1000 ×1000 ×1