他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤.pdfVIP

DOC格式论文，方便您的复制修改删减 他汀类药物与心肌缺血再灌注损伤 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【关键词】心肌缺血；他汀类药物；缺血再灌注损伤 一些大的临床试验已证实他汀类药物可以降低心血管疾病 的发病率和死亡率，而且对血脂正常的心血管病患的心脏也有保护作 用，在冠心病的一级和二级预防中发挥着非常重要的作用。随着更进 一步的研究发现，临床获益于其对内皮细胞功能、斑块稳定性、炎症 反应以及血栓形成等的影响。近几年来，随着冠状动脉溶栓术、冠状 动脉旁路搭桥术（CABG）、冠状动脉介入治疗（PCI）等技术在临床 上的广泛应用，使心肌梗死的治疗进入了再灌注时期。然而再灌注对 拯救心肌的同时，还可以引起心肌缺血再灌注损伤（ myocardial ischemia reperfusion injury）。该现象已越来越引起人们的重视，相 应地探索防治再灌注损伤的药物也成为研究的热点。鉴于他汀类药物 的多种治疗机制，使其在心肌缺血再灌注损伤防治中的作用渐受关 注。本文就此内容作如下综述。 1 对内皮功能的影响 DOC格式论文，方便您的复制修改删减 近十几年来，心血管领域的最大进展之一是证明了血管内 皮在调节心脏循环功能中所起的重要作用，提示内皮功能异常与心肌 缺血再灌注的发生发展有着密切关系。造成内皮功能失调的主要因素 为内皮细胞产生的内皮型一氧化氮合酶（ endothelial nitric oxide synthase,eNOS ）的稳定性下降。新近的一些实验性的研究证明，他 汀类药物能迅速（几小时内）上调eNOS 的活性，改善eNOS 表达 的稳定性，使内皮细胞产生的NO 增多，并通过增加NO 的生物利用 度来改善内皮功能。NO 在血管中以微量而持续的形式从内皮细胞中 释放，对维持心血管系统恒定的舒张状态、调节冠状动脉基础张力及 维持心肌血流灌注等有重要的意义。同时，NO 还是内源性黏附分子 表达的抑制剂，从而也可以影响活化的中性粒细胞的渗出与黏附。因 此，由 eNOS 催化的 NO 合成途径是一条高度潜在的抗炎途径。他 汀类药物能上调eNOS 的表达，可能是通过对Geranylgeranyl 磷酸 酶抑制的继发作用。Geranylgeranyl 磷酸酶允许另一个小型的 G 蛋 白Rho 结合到细胞膜上，后者激活后发出信号，使eNOS 的mRNA 的稳定性降低，导致eNOS 的产生减少。Bulhak 等［1 ］在大鼠缺血 再灌注模型中证实单独应用罗伐他汀能有效缩小心肌梗死的面积，当 与GGPP （geranylgeranyl pyrophosphate ）合用时可抵消该保护作 用。另外，Jones 等［2 ］研究在缺血再灌注18 h 前分别给予小鼠不 同剂量的罗伐他汀，结果表面短期应用可以增加心肌 eNOS mRNA 的表达和 NO 的合成，并可缩小大约40%的心肌梗死面积。但罗伐 他汀对eNOS 缺失小鼠的心肌梗死面积却没有影响。Di Napoli 等［3 ］ DOC格式论文，方便您的复制修改删减 在应用 3 周罗伐他汀预处理后建立的离体大鼠心肌缺血再灌注模型 中，检测冠脉流出液中肌酸磷酸激酶和亚硝酸盐的含量及eNOS、诱 导型 NOS （iNOS ）的表达。结果同样表明罗伐他汀可增加 eNOS mRNA 的表达及蛋白质的含量而相应地减少iNOS mRNA 的表达及 蛋白质的含量，明显减轻心脏的损伤。当加用NOS 抑制剂N 硝基L 精氨酸（L NAME ）时则可降低对心脏的保护作用。Bulhak 等［4 ］ 还发现一定剂量的罗伐他汀可在不影响NOS 表达的情况下，通过对 NO 活性的影响对猪的缺血再灌注心肌起到保护作用。随着更深入的 研究，Wolfru 等［5 ］对大鼠在体心脏进行缺血再灌注处理，发现 辛伐他汀可通过增强心肌 PI3 激酶/Akt 途径的活性和 AktSer473、 eNOS Ser1177 的磷酸化在eNOS 活化的初期发挥作用，能较迅速 地减轻缺血再灌注损伤。Di Napoli 等［6 ］在离体大鼠心肌缺血再灌 注模型中应用辛伐他汀进行预处理，发现其可通过转录后机制诱导 eNOS mRNA 的表达、