移植免疫与肾移植药物治疗.ppt

* 咪唑立宾 mizoribin, MZR 土壤真菌中分离出来 阻断嘌呤合成经典途径 对淋巴细胞产生选择性抗增殖作用 预防移植排斥反应 治疗类风湿性关节炎 布累迪宁，布雷青霉素 * 咪唑立宾的不良反应 骨髓抑制等不良反应较硫唑嘌呤小 无明显肝毒性 胃肠道反应 * 钙调磷酸酶抑制剂Calcineurin inhibitor, CNIs 一线免疫抑制药物 抑制钙调神经蛋白(CN)信号通路，作用于T细胞活化早期阶段，阻断T细胞的活化、增殖过程 主要药物： 环孢素 他克莫司 * CD3 CD3 ER 钙调神经蛋白 PIP2 v TCR IL-2 受体 IP3 亲环素或 FKBP 环孢素 或 他克莫司 NFATc NFATc NFATc [Ca2+] 增高 IL-2 mRNA IL-2 蛋白 CD3 CD3 ER 钙调神经蛋白 PIP2 v IP3 NFATc [Ca2+] 增高 IL-2 mRNA IL-2 蛋白 IL-2或其他细胞因子的启动子 PO4- CD3 CD3 ER 钙调神经蛋白 v IP3 NFATc [Ca2+] 增高 IL-2 mRNA IL-2 蛋白 * 环孢素 Cyclosporine A/Ciclosporine A， CsA 山地明注射液、新山地明软胶囊、田可、新赛斯平 广泛地应用于器官移植，治疗和预防移植物抗宿主反应（GVHD)；自身免疫疾病、重症肌无力 * * Cyclosporine A 土壤多孢子木霉菌中提取 在Ca2++协同下与胞浆环啡林(Cyclophilin,CyP)结合 主要作用于T辅助细胞和细胞毒性T细胞，对抑制性T细胞 无影响 * Cyclosporine A 11个氨基酸构成的环状多肽 口服后由上段小肠吸收 吸收缓慢、变异大 受胆汁、进食及脂类食物影响 4-8mg/kg， 分两次，空腹 微乳化制剂药代动力学特征改善,但个体差异大 * Cyclosporine A不良反应 肾脏毒性： 与阻断CN有关，与排斥反应难鉴别 常见：肝脏毒性，剂量正相关 神经毒性：不自主震颤，过量的表现 高血压、血脂代谢异常、高尿酸血症 电解质紊乱（高钾血症） 牙龈增生、多毛 2013-10-24 * * Cyclosporine A安全性 治疗药物监测 （Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 参考浓度： C0 Early: 300 ng/mL 3-6 M: 250 ng/mL 6-12 M: <250 ng/mL 服药前抽血 C2 Early: 1200-1400 ng/mL 3-6 M: 1000-1200 ng/mL 6-12 M: 800-1000ng/mL 服药后2小时抽血 * Cyclosporine A安全性 经CYP3A微粒体酶系代谢，变成约15种代谢产物 口服避孕药 酮康唑、伊曲康唑,西咪替丁 钙通道拮抗剂 皮质醇激素 苯巴比妥 苯妥英钠 利福平 卡马西平 肝药酶抑制剂 肝药酶诱导剂 * Cyclosporine A安全性 避免与具有潜在肾毒性的药物合用 例如，氨基糖苷类抗生素、抗真菌药和非甾体类抗炎药 与可能引起高血钾的药物合用时须注意 例如，ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、保钾利尿剂 * 他克莫司 Tacrolimus, Fk506 普乐可复 广泛地应用于各种实质器官的移植，可用于CsA的转换治疗 * Tacrolimus 链霉菌培养液中提取出来 与FK506结合蛋白(FKBPs)结合 作用机制与环孢素类似，抑制淋巴细胞活性的作用比环孢素强10-100倍 * Tacrolimus 难溶于水的大环内酯类 吸收不稳定 组织分布广、清除率低 个体差异大 口服每日０.1～0.3mg/kg, 分两次服用， 空腹 * Tacrolimus安全性 治疗药物监测，靶浓度ng/ml 移植后时间 竞争性ELISA (month) 0 - 1 10 - 15 2 - 3 9 - 12 4 - 6 7 - 10 7 - 12