2019年雷帕霉素临床.pptVIP

雷帕 霉素（ Rapamycin) 简介及国产雷帕霉素 II 期 临床研究 张玉海 雷帕霉素简介 雷帕霉素的发现 ? 雷帕霉素（ RPM ）在 1975 年作为抗真菌抗生素 由 Vezina C 等 首 先 报 道 ， 是 从 加 拿 大 Rapa Nui 岛 上 土 样 中 分 离 出 的 一 株 吸 水 链 霉 菌 ( Streptomycin hygroscopicus ) 产生的 31 元 环的大环内脂类抗生素，具有极强的抗真菌活 性，随后又报道 RPM 具有抗肿瘤活性。 ? 10 年后发现了 FK-506 的免疫抑制特性。由于 RPM 与 FK-506 结构相似，同属于大环内酯类抗 生素，才发现其免疫抑制特性。 雷帕霉素的免疫活性 ? RPM 对大鼠的免疫应答有很强的抑制作 用，以后各国学者对 RPM 的免疫抑制活 性、毒理学、药代动力学、作用机制和 临床等进行了更加广泛的研究，直到 1999 年 9 月由美国 AHP 公司研制的 Sirolimus 作为人类器官移植的免疫抑制 剂被 FDA 批准正式上市。 雷帕霉素的免疫活性 ? 两种药物结构相似，在发挥免疫作用前， 都必须在细胞内与 FK 结合蛋白（ FKBP- 12 ）形成免疫抑制复合物。其结合部位 相同。 雷帕霉素的作用方式 ? FK-506 — FKBP12 复合物依钙离子依赖性 的方式与神经蛋白结合，抑制其磷酸酯 酶的活性，影响淋巴因子合成。 ? RPM — FKBP12 复合物干扰钙离子依赖性 通道，抑制淋巴因子调节细胞的激活； RPM 对 CD28 信号传导通路的抑制作用是 独特的。 雷帕霉素的作用方式 ? CSA 、 FK-506 抑制活化早期的淋巴细胞 G0~G1 期的转化。 ? RPM 抑制细胞增殖期 T 淋巴细胞 G1~S 期 的转化。 雷帕霉素的作用方式 ? CSA 对抑制 LPS 诱导的 B 细胞增殖作用很 小 ? RPM 具有抑制 LPS 诱导的 B 细胞增殖作用 因此， RPM+CSA 联合应用可在不同 细胞周期，不同信息传导通路上阻断淋 巴细胞的活化和增殖，以增强免疫抑制 作用 RPM 的特点 ? 抗单独用作基础免疫抑制剂无肾毒性。 ? 真菌作用； ? 预防慢性排斥反应的作用，在于其抑制 血管平滑肌的增生和移行，减轻慢性排 斥反应。 RPM 的特点 ? 具有抗肿瘤活性作用； – 常规应用免疫抑制剂的器官移植患者，癌症发生危 险 比 普 通 人 群 高 。 术 后 20 年 癌 症 发 生 率 约 为 35%~40% 。 – 开始寻找有抗癌作用的免疫抑制药十分必要。 – RPM 通过抑制内皮细胞对血管内皮生长因子刺激的 反应，减少其生成，抑制肿瘤血管生成。 – 实验证明： RPM 可以抑制小鼠肝转移瘤生长； RPM 可以抑制小鼠肿瘤生长； 术后癌症发生率低于应用 CSA 的患者 国产雷帕霉素 II 期临床研究 ? 研制单位：华北制药集团 ? 参加临床研究单位： – 首都医科大学附属友谊医院泌尿科 – 解放军总医院泌尿外科 – 西安交通大学第一医院肾移植科 – 华中科技大学同济医学院同济医院 – 第三军医大学新桥医院泌尿外科 材料和方法 ? 研究设计 ： – 总体研究设计为随机开放、与硫唑嘌呤平行 对照的多中心临床研究。 ? 研究对象： – 凡 ABO 血型相配的首次肾移植成年患者，性 别和原发病不限，年龄 18 — 60 岁，已签署知 情同意书并依从性好的自愿受试者。 治疗方案 ? 实验组： RPM+CSA+PRED – 每天推荐的维持剂量为 1~2mg ，首次应给予 维持剂量三倍的负荷量，调整剂量并维持 RPM 全血谷浓度在 5-15ng/ml 。 ? 对照组： AZA+CSA+PRED – 硫唑嘌呤剂量为 1-2mg/kg/ 日，一次服用。 实验期间剂量最低不得低于 50mg/ 日。 结 果 入选病例人口学和基线统计资料 （ 1 ） ? 符合入组标准的患者 172 例，按随机号纳入 RPM 和 AZA 组各 86 例。 ? 资料表明，接受肾移植患者移植前原发疾病均 以慢性肾小球肾炎为主，其年龄、性别、身高 和体重无显著性差异。 ? 供者年龄、性别、供肾的热缺血时间和冷缺血 时间及术前 PRA 检测也均无显著性差异。 ?