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CYP2C19基因多态性与抗血小板治疗 闫庆凯 内容 CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议 慢代谢型患者抗血小板策略 基因多态性 基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异。 基因多态性的种类： 单核苷酸多态性 限制性片段长度多态性 小卫星DNA …… CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷反应多样性 Simon T, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75. 肝脏代谢活化 (细胞色素P450酶)： CYP2C19 CYP3A4/5 …… ADP receptor (P2Y12) 调控肠道吸收 ABCB1 CYP2C19不同代谢类型 CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（LOF）、功能完整型（GOF）； CYP2C19在人体中有四种不同的代谢类型： 超快代谢型（携带1个或2个GOF等位基因） CYP2C19 *1与*17的杂合子, 或 *17/*17纯合子 快速代谢型(携带2个野生型等位基因)： CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1） 中间代谢型(携带1个LOF和1个野生型等位基因): 一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子； 慢代谢型(携带2个LOF等位基因 ): 携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ） 中国CYP2C19慢代谢型约占13.8% Xie et al的荟萃分析结果，报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况 N=573，慢代谢型者比例为13.8%，其中纯合子*2/*2比例为9.0% Xie HG. Life Sci 2000;66:175–181 内容 CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议 慢代谢型患者抗血小板策略 血小板反应多样性的影响因素 细胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA过度表达（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调 临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟 遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性 血小板反应多样性 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516. Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9 CYP2C19基因多态性对氯吡格雷反应多样性的影响仅占5.2% Hochholzer W, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2427–34 全模型分析发现，仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由CYP2C19*2基因多态性进行解释，其他如：共患病、BMI、吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反应的多样性。 760例行择期支架植入患者，术前氯吡格雷600mg负荷剂量。出院前后检测残余血小板反应性。 共患病可影响抗血小板治疗的反应性（糖尿病） Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23. 多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显著相关。 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。 共患病对可影响抗血小板治疗的反应性（慢性肾病） Angiolillo DJ.et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1139-46 与未出现中/重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中/重度慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。 ADP-诱导的血小板聚集 胶原-诱导的血小板聚集 发生率（%） P=0.001 P=0.004 一项横断面、观察研究，纳入306例接受双联抗血小板治疗的糖尿病患者。患者按照是否有中/重度慢行肾病分为2组。检测患者用药后的血小板反应性。 共患病可影响抗血小板治疗的反应性（肥胖） Fontana P,et al. J Thromb Haemost.20