PD 1 PD L1单抗抗肿瘤药物临床应用.ppt

PD-1/PDL-1 单抗的临床应用 PD-1/PD-L1 简介 ? 程序性死亡分子 PD-1 及其配体 /PD-L1 ：是一对负性免 疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的 PD-L1 与淋 巴细胞表面的 PD-1 结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导 活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免 疫性疾病中发挥重要作用。 ? ? PD-1 主要表达于活化的 T 淋巴细胞、 B 淋巴细胞和巨噬 细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达 PD-L1, 可与肿瘤浸润 淋巴细胞表面的 PD-1 分子结合，抑制 CD4 和 CD8T 淋巴细 胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而 抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。 ? 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入 研究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。 通过 阻断 T 淋巴细胞表面的 PD-1 蛋白与肿瘤细胞表面的 PD-L1 蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对 肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。 现已取得一定的临床疗效 。 PD-1 或 PDL-1 抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。 PD-1/PDL1 单抗作用机制 T 细胞表面 PD-1 和肿瘤细胞表面 PDL1 结合，导致肿瘤免疫逃逸。 PD-1 单抗和 T 细胞表面 PD-1 结合 有了这些单抗， T 细胞即可识别肿 瘤细胞 T 细胞消灭肿瘤细胞 FDA 批准的用于治疗肿瘤的 PD-1 单抗 ? 百时美 施贵宝 PD- 1 抑制 Opdivo Nivolumab ） ) 作 为末线药物治疗 黑色素瘤、非小 细胞肺癌。 ? 并且在日本、美 国、欧洲均获得 批文。 ? 默沙东的 Keytruda （ pembrolizumab ）用于 治疗不再对其它药物响 应的晚期或无法切除的 黑色素瘤患者 。 ? 罗氏公布 atezolizumab 治疗膀胱癌关键的性数 据，有望加快 FDA 批准 。 ? PD-1 抑制剂是抗癌药的突破性机理，除了 黑色素瘤之 外，在肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋 巴瘤 等多个适应症显示疗效。业界认为，黑色素瘤适应症 的市场潜力有限， PD-1/PD-L1 免疫疗法的前景仍依赖于 其它肿瘤，如非小细胞肺癌（ NSCLC ）。 方法 ? BMS-936558 是 2012 年 6 月百时美推出的一种 PD-1 单克隆 抗体，可阻断活化的 T 细胞表面的程序性死亡 PD-1 受体。 通过抑制 PD-1 和 PD-L1 通路可挽救耗竭的 T 细胞，增强抗 肿瘤免疫力。 ? 本文招募了 296 列接受 1-5 个疗程治疗后出现疾病进展的转 移性黑色素瘤（ 104 例）、结直肠癌（ 19 例）、非小细胞 癌（ 122 例）、前列腺癌（ 17 例）或肾癌（ 34 例）等患者 ，对其每 2 周注射 0.1 、 0.3 、 1.0 、 3.0 或 10.0mg/Kg 体重的 BSM-936558 （每 3-6 个病人用一个剂量，每 8 周评估一次 疗效，（ 2008.10-2012.2 ）。 ? 病例特征：大于 18 岁，预计生存期大于 12 周， 47% 的病人 接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。 ? 对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全 性评估、生存期等分析。 结果（ 1 ）安全性分析 ? 在所有 296 例患者中， 41 例（ 14% ）观察到严重的副 作用，最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、 痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。 3-4 级治疗相 关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂 体炎、甲状腺炎等。 ? 296 例患者中， 15 例（ 5% ）患者由于副作用而中断治 疗。 9 例（ 3% ）发生治疗性相关肺炎，尽管采取了早 期识别，积极治疗等措施，仍有 3 例患者因肺炎死亡 ， 2 例非小细胞肺癌， 1 例结肠癌。 ? 在这项研究中 62 例患者死亡，疾病进展是主要的死亡 原因。 结果（ 1 ）临床有效性分析 ? 1. 所有的剂量试验中都观察到抗肿瘤活性。表 2 中列出了 黑色素瘤（ 104 ）、非小细胞肺癌（ 122 ）、肾癌（ 34 ） 的客观有效率。但在结肠癌（ 19 ）和前列腺癌（ 17 ）中未 观察到客观有效反应。 ? 2. 在 94 例在黑色素瘤患者（ 0.1-10mg/Kg) 剂量中有 26 例有 客观反应，客观反应率 28% ，其中 3.0mg/Kg 体重，客观 有有效率达 41% ，疾病稳定 24 周以上占 6% （ 6/94 ）， 24 周生存率 40% 。 ? 3. 在 76 例肺癌患者中 14 例有客观反应，的客观应答率为 18% ，鳞状细胞肿瘤应答率为 33% ，而对非鳞状细胞肿瘤