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最新抗体药物的研究进展 抗体药物发展史 嵌合抗体（低抗原性） 100% 的小鼠抗 体蛋白 鼠源性抗体药物（抗 原性强、耐受性差） 噬菌体 展示 大肠杆 菌展示 酵母展 示 核糖体 展示 全人源抗体 人源化抗体（低抗原性） 65% 的人源性 95% 的人源性 Humira 2002 年 Remicade (1998) Orthoclone OKT3(1988) Herceptin Avastin 单克隆抗体药物现在已成功运用于以下领域 1. 抗器官移植排斥反应（阿伦单抗等） 2. 肿瘤免疫诊断 3. 肿瘤免疫显像 4. 肿瘤靶向治疗（赫赛汀，安维汀，利妥昔等） 5. 哮喘、银屑病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、 急性心梗、脓毒血症、多发性硬化症及其他 自身免疫性疾病（依那西普，阿达木单抗， 益赛普等） 各种类型的抗体药物 分类 名称 抗体 完整抗体 鼠源抗体、人源化抗体 双特异性抗体 抗体片段 Fab 、 Fab 、 (Fab) 2 基因工程抗体片段 svFV 、 diabody 、 minibody 免疫偶联物 放射免疫偶联物 抗体与放射性核素结合 化学免疫偶联物 抗体与化疗药物偶联 免疫毒素 抗体与植物或细菌毒素偶联 融合蛋白 scFv 与毒素片段、细胞因子或 肽类药物的融合蛋白 胞内抗体 给予抗体的基因治疗 抗体药物的特点 1. 抗体药物的 特异性 ：单克隆抗体针对特定的 单一抗原表位（ epitope ），具有高度的特异 性，这是抗体药物发挥治疗作用的重要基础。 2. 抗体药物的 多样性 ：抗体药物的多样性主要 表现在抗原的多样性，抗体结构的多样性， 作用机制的多样性等方面 3. 制备 抗体药物的 定向性 ：抗体药物的重要特 点之一是可以定向制造，根据需要，可一直 被具有不同治疗作用的抗体药物 6 单克隆抗体药物的作用机制 1. 结合致病的分子，从而抑制由此分子引起的病症 ? Avastin 2. 和肿瘤的特异分子结合，引起 ADCC （抗体依赖细胞介导的细胞毒 性作用）和 CDC （补体依赖的细胞毒性作用） ? Herceptin 3. 不直接作用于肿瘤，而是激活机体的免疫系统，使免疫系统能识 别肿瘤，进而消灭肿瘤 ? Yervoy （易普利姆玛） 7 单克隆抗体药物的作用机制 ADCC/CDC 抗体药物的作用机制 ? 直接效应 诱导凋亡 抑制增殖 阻断生长因子或生长因子受体 干扰血管生成 ? 间接效应 依赖补体的细胞毒（ CDC ） 依赖抗体的细胞毒（ ADCC) 作为毒素、放射性同位素和细胞毒药物的载体 形成抗独特型抗体 通过双特异性抗体靶向效应细胞 抗体的 ADCC 和 CDC 效应 新型抗体药物在临床中的应用 Enbrel ? Enbrel （ Entanercept ）是由美国惠氏白宫和 Immunex 推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性 TNFa 受体融合 蛋白。 ? 国外已完成的几个多中心随机双盲对照研究证明，慢 作用抗风湿药治疗无效的类风湿关节炎患者经 Enbrel （ 10-25mg 皮下注射， 2 次 / 周）治疗有肯定的效果。临 床观察发现，类风湿关节炎患者的美国风湿病学会 （ ACR ） 20% 有效率在 50-75% ，关节肿痛的缓解率达 52- 61% （ 5-7 ）。 Enbrel 的副作用仅见轻度注射部位反应。 Avastin ? Avastin 于 2004 年 2 月被美国 FDA 批准应用于临床，成为首个 被批准用于临床的血管生长抑制剂。血管内皮细胞生长因子 （ VEGF ）是促进血管新生的关键物质。 VEGF 在结直肠癌的早 期即被激活，与结直肠癌的进展、复发和转移密切相关，可 直接引起结直肠癌组织中新生血管的生长和增殖，阻断血管 生成可明显抑制结直肠癌的生长。 ? Avastin 关键 III 期随机、双盲对照试验对 Avastin 一线治疗 结直癌的疗效及安全性进行了研究。共有未经过治疗的 925 例转移性结直肠癌患者参加。 Avastin 联合 IFL 较单用 IFL 相 比，能使中位总生存期延长 4.7 个月（ 30% ）（分别为 20.3 个 月 和 15.6 个月， P0.001 ）；中位无进展生存期延长 4.4 个 月（ 66% ）（分别为 10.6 个月和 6.2 个月， P0.001 ）。 Herceptin ? 赫赛汀 (Herceptin) 是乳腺癌治疗领域的第 1 个分子靶向性药 物 , 是以 HER 2 为分子靶点的。 HER 2 高表达常预示乳腺癌的 预后不良 , 且 HER 2 过表达的乳腺癌患者对标准化疗和内分泌 治疗效果差。已有的 III 期临床研究显示 ,Herceptin 联合化 疗较 Herceptin 单药治疗在有效率、疾病进展时间