5.4 免疫逃逸药理学.pdf

肿瘤免疫治疗基础 目录 1 肿瘤免疫的基本理论和肿瘤抗原 2 肿瘤的免疫应答 3 树突状细胞与肿瘤免疫 4 免疫逃逸 目录 1 肿瘤免疫的基本理论和肿瘤抗原 2 肿瘤的免疫应答 3 树突状细胞与肿瘤免疫 4 免疫逃逸 肿瘤免疫逃逸 •肿瘤免疫逃逸： 由恶变的肿瘤细胞发展成为临床可见的肿瘤的过程中， 实际上是肿瘤细胞与机体相互作用的过程。在这一过程中， 肿瘤细胞逐渐克服机体免疫系统对其的识别和杀伤，逐步 建立起强大的免疫抑制网络，形成免疫逃逸。 肿瘤免疫逃逸 •肿瘤免疫逃逸的发生的三个机制： • 第一：肿瘤自身因素 • 第二：免疫系统因素 • 第三：肿瘤微环境因素 肿瘤免疫逃逸 一、肿瘤自身因素： 肿瘤细胞在与机体免疫系统相互作用过程中，通过不断 发生突变，产生新的肿瘤细胞变种来逃避机体免疫的攻击， 同时还获得对免疫监视的抗性，甚至是对机体抗肿瘤免疫 反应的抑制能力，从而不受限制地快速扩增，形成免疫逃 逸。 健康时 发病时 一、肿瘤免疫逃逸的肿瘤自身因素 •1.免疫刺激： 肿瘤生长初期，肿瘤细胞数目较少，不足以刺激 机体免疫系统产生足够强的免疫应答，而使肿瘤细胞 能够逃避免疫攻击而继续存活。此时，宿主非但不能 对少量肿瘤细胞产生足够的免疫应答，还可以通过分 泌细胞因子来刺激机体肿瘤细胞的的不断生长，这种 现象称为免疫刺激（immunostimulation）。 一、肿瘤免疫逃逸的肿瘤自身因素 •2. 肿瘤细胞的漏逸： •而肿瘤基因的突变可以使肿瘤细胞快速的生 长，超过了机体免疫杀伤的能力，机体不能 有效清除快速生长的肿瘤细胞，这种现象称 为肿瘤细胞的漏逸（sneaking through ）。 免疫刺激和肿瘤细胞的漏逸都是肿瘤自身发生免 疫逃逸的重要机制。 一、肿瘤免疫逃逸的肿瘤自身因素 3. 肿瘤细胞自身抗原 性减低： •肿瘤抗原诱发的免 疫耐受； •抗原缺失和调变； •抗原覆盖。 一、肿瘤免疫逃逸的肿瘤自身因素 4. 肿瘤细胞通过产生 细胞因子诱导免疫抑 制： • 分泌细胞因子抑制T细胞 分化； • 促进Th1/Th2平衡向Th2 漂移，从而诱导肿瘤特 异性CTL耐受； • 下调编码穿孔素和颗粒 酶的基因从而抑制CTL杀 伤作用。 常见的抑制性细胞因子及其作用 细胞因子 对肿瘤免疫的影响 血管内皮生长因子（VEGF ） 促进肿瘤内新血管形成，抑制DC发育 双向调节作用，拮抗IL-2、IFN-γ等，促进 IL-10 Th1/Th2平衡向Th2漂移 降低肿瘤表面MHC- Ⅱ类分子表达，从而 TGF-β 抑制CTL增殖分化，抑制DC成熟和分化。 抑制DC表达共刺激分子CD80/CD86，抑制 PGE2 DC的抗原呈递 CCL2/MCP-1、CCL