抗生素杂质研究与控制基本思路与策略.pptVIP

抗生素杂质研究与控制 —基本思路与策略; 杂质 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。 －原料药中不属于原料药的任何成分。 －制剂中不属于原料药或辅料的任何成分。 无治疗作用、影响药物稳定性和疗效、甚至对人体健康有害… Fanconi征候群现象—差向四环素、脱水四环素以及脱水差向四环素 N-甲基硫四唑(MTT)—引起血液凝固疾病及戒酒硫样反应 β-萘酚—肾粘膜的刺激性 … 有关物质—与药物具渊源关系的物质 工艺杂质、降解物、辅料杂质… 不确定性杂质—交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、非正常渠道加入的物质… --GMP控制 ; 抗生素杂质的一般特点; —半合成抗生素 起始物为微生物发酵产物— 纯度低 组份复杂 活泼基团较多—羟基、氨基、醛基… 保护 脱保护 不稳定结构单元—内酯环、内酰胺环… 大多存在构型问题 … 多种副产物、降解物、组分… 杂质谱分析较为复杂、难以预测和控制。; 组成复杂、监控困难 发酵母液—目标物浓度很低，而生产物料含量高且复杂 菌体细胞 培养基 各种蛋白质胶状物 色素 高价金属离子 其它代谢物 同系物 异构体… 天然化合物—分子结构复杂，平面结构、立体构型不稳定 降解 聚合 …; 活性（毒性）高、须严格控制 发酵产物共性杂质—残存蛋白、色素、高价金属离子… 过敏性、抗原活性 高毒性金属杂质的分类控制 … 特定杂质—同系物、异构体以及半合成副产物… 类似主成分的活性 预期之外的不良反应 …; ;;各种潜在杂质及其可能的来源;依据文献报道（国内外药典等）锁定基本杂质 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同 … ;; 杂质谱概念的引入，进一步厘清了抗生素杂质研究与控制的基本思路以终为始 以源为始 避免了高风险杂质失控被动控制 主动控制 实现了杂质的根本控制个别控制 系统控制 全面掌控各种潜在杂质; 杂质谱分析—由“以终为始”到“以源为始”; 案例：FLQMS有关物质的研究与控制 改进：普通C18柱、等度洗脱 特定C18柱、梯度洗脱 结果：检出两个高含量杂质。;进一步的研究： 新检出两个超鉴定限杂质结构研究与工艺控制;;;杂质A的工艺控制措施;;杂质B的工艺控制措施;;;;;; 抗生素杂质控制的基本思考;27;*;　　　　　　　　　　　　　　　;30;原料药杂质限度;33;*;　　　　　　　　　　　　　　　;;; 以列表形式，采用多种检测手段，如DAD、LC-MS等技术手段逐个进行对比，对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析。 特定杂质 中国药典、ICH成员国药典规定控制的同品种特定杂质，须进行相同的研究与控制 。 非特定杂质 与原研产品相同的杂质，含量不超过质量标准（药典等）规定或原研产品—可接受。 相同杂质如超出标准规定，或出现原研产品中没有的新杂质—按照新抗生素杂质研究的思路与策略，消除或降低其含量，或进行安全性求证，制定合理限度。 ;遗传毒性：泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性。 致突变性：与DNA相互作用产生直接或潜在的影响，使基因突变 （bacterial reverse mutation （Ames）试验） 致癌性：具有致癌可能或倾向（需要长期研究！） 警示结构特征 遗传毒性物质：很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。甲磺酸奈非那韦（Viracept）的故事;ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances, 2006 ICH Q3B(R2) Impurities in New Drug Products, 2006 EMA：Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities， 2006 EMA：Questions and Answers on the CHMP Guideline on the limits of genotoxic impurities, 2008 FDA: Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches. Draft, 2008;ICH M7 Draft consensus guideline assessment and