第十七章药物动力学研究进展.pptVIP

四、 缓、控释制剂的生物利用度与物等效性研究 生物利用度评价的研究内容 比较与参比制剂是否生物等效 考察有无明显的缓控释特征 缓控释特征是否受食物影响 同时体内吸收与体外释放的相关性。 生物利用度评价的研究方法 新型缓释释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 一般仿制缓释制剂不进行多次给药试验（中国药典2015版四部（9011））。 （一）单次给药双周期交叉试验 试验目的 是比较受试者在空腹条件下两种制剂（受试制剂和参比制剂）是否生物等效以及是否具有缓释、控释特征。 参比制剂的选择 一般应选用国内外同类上市的缓、控释制剂主导产品。 若系创新的缓、控释制剂，则应选择国内外上市的同类普通制剂主导产品为参比制剂。 试验设计方法和要求基本与普通制剂相同，给药方案应与临床推荐用法一致。 试验结果应列出服用受试制剂与参比制剂的每一个受试者的血药浓度-时间原始数据，计算血药浓度的平均值和标准差，并列表作图。然后计算每一位受试者的药物动力学与生物利用度参数，求出平均值与标准差，如Cmax、tmax、 AUC 和F值。 等效的标准 参比制剂为缓控释制剂 AUC、Cmax符合生物等效性要求（80％～125％），则认为吸收程度生物等效；tmax无显著性差异。 参比制剂为普通制剂 受试缓、控释制剂与普通制剂比较，AUC符合生物等效性要求（80％～125％），则认为吸收程度生物等效；Cmax有所降低，tmax有所延长，表明受试制剂具有缓释或控释特征。 第十七章药物动力学研究进展 第一节 手性药物的药物动力学 一、手性药物 手性药物是指药物分子中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。 分别被命名为R-型或S-型、 D-型或L-型、左旋或右旋。 手性识别：体内生物大分子选择性的与对映体结合。 自然界存在的药物大多以单一对映体存在，化学合成药物大多为手性药物，临床上多以消旋体形式使用。 人体是高度复杂的手性环境，体内药物转运及代谢过程到的体内大分子均存在手性特征， 如：转运体、代谢酶、受体、血浆蛋白、组织蛋白等，可以与手性药物对映体选择结合，从而导致手性药物对映体的药物动力学和药效学的差异。 二、手性药物对映体选择性的体内药动学过程 （一）手性药物吸收 手性药物消旋体的水溶型和晶型与单个对映体可能有差别，引起溶出速率差异，影响生物利用度，如酒石酸。 大多数药物通过被动扩散吸收，无立体选择性。 通过主动转运或促进扩散吸收的手性药物，可能会出现吸収速度和程度的差异。如左旋多巴和右旋多巴。 （二）手性药物分布 药物分布中的立体选择性主要与对映体与血浆蛋白、组织蛋白的结合能力差异有关。 与药物结合的血浆蛋白主要有白蛋白、α1-酸性糖蛋白。 如S-维拉帕米与上述蛋白的结合比R-维拉帕米小，S-型游离浓度是R-型的2.42倍，其分布容积分别是6.42L ·kg-1和2.74L ·kg-1。 （三）手性药物代谢 药物在体内的代谢有多种途径和多种酶。参与代谢的酶和底物大多为手性结构，可能优先与某一对映体结合，从而优先代谢该对映体，导致手性药物对映体代谢速率出现差异。 如R-普罗帕酮可延长S-普罗帕酮的代谢。 （四）手性药物排泄 肾脏排泄的被动扩散过程一般不存在立体选择性，但主动过程对手性对映体的清除速率可能有不同的影响。 另外，由于游离药物才能被肾小球滤过，所以当有些药物对映体的蛋白结合率不同时，也会导致肾清除率有立体选择性。 如口服消旋体沙丁胺醇后24h的排泄量， R-型为8%， S-型为37%。 第二节 蛋白多肽类药物的药物动力学 与小分子药物相比，蛋白多肽类药物具有相对分子量大、不易透过生物膜、体内易酶解、代谢途径多样等特点。 一、蛋白多肽类药物的体内过程 （一）吸收 口服吸收差，原因？ 解决办法？ 1、促进吸收：酶抑制剂、渗透增强剂 2、改变剂型：制成脂质体等新剂型。 3、结构改造 4、改变给药途径 非肠道给药途径 静脉注射、肌内注射、皮内注射最常用，静脉注射最有效。 除腹腔给药，其它所有非口服给药途径都具有避免胃肠道（胃酸、蛋白酶）和肝脏首过效应的优点。包括鼻腔、经皮、肺部、结肠给药等。 （二）分布 分子量大、亲水性强、血浆蛋白结合率高，所以表观分布容积小。组织药物浓度与血药浓度的比值为1~10%。 蛋白质类药物的V多为0.04~0.2L/kg（如胰岛素的V为0.054~0.112L/kg，生长激素0.071~0.093L/kg）。而小分子药物多为1~20L/kg （三）代谢 代谢途径主要为被器官组织中的蛋白酶水解，发生水解反应。与小分子药物不同。 蛋白水解酶广泛存在，又有组织特异性。胃肠道内大量分布。肠、