细胞凋亡和癌症发生.pptVIP

分子肿瘤学 第五节细胞凋亡与肿瘤 概述 1、细胞凋亡名称的由来 英国 Aberdeen大学病理系Ker教授: 972年我和Wy11e在研究中观察到一种不同于 坏死的细胞死亡方式,联想到秋日落叶,把它 称作 Apoptosis 2、细胞凋亡的概念 细胞凋亡由内外源因素触发细胞内 预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程 3、细胞坏死与凋亡的差异 坏死 凋亡 病理性、非特异性 生理性或病理性,特异性 诱导因素 强烈刺激,随机发生 较弱刺激,非随机发生 生化特点 被动过程,无新蛋白质合成,不耗能 主动过程,有新蛋白质合成,耗能 DM电泳 降解,电泳呈均一DMA片状 DM片段化(180200bp),电泳呈“梯”状条 构全面溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩,核固缩 炎症反应 溶牌体破裂,局部炎症反应 溶嗨体相对完整,局部无炎症反应 凋亡小体 基因调控 NECROSIS Chromatin dumping Mild coirdlutii Swollen organelles Flocculent mitochondia and segregation Cordless ation af ar fragmentary mr tonic bodies Disintegration mgneyLusls Reless cf Apoptotic body (ment s 一 Phagocytic 4、细胞凋亡的生理意义 1)确保正常发育、生长 (2)修复功能如:清除受损、突 变或衰老的细胞 (3)防御功能如:使受到病毒感 染的细胞凋亡 细胞凋亡的诱发机制 ()氧化损伤 1.氧化应激( oxidative stress)的概念 指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降,活性氧的清除不 足,导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程 氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡。 氧化应激引起细胞凋亡的可能机制 ①DNA受损激活P53基因 膜通透性↑Ca内流↑ dNase ②生物膜损伤 △ym↓ 脂质过氧化产物↑ ③多聚ADP核糖合成酶活化,NAD耗竭,ATP大量消耗 ④可活化NF-kB、AP-1,加速细胞凋亡相关的一些基因表达 钙稳态失衡 Ca2+作为许多细胞生命活动的第二信使,在细胞凋亡中的作 用也倍受关注,凋亡发生时胞浆中Ca2+↑,并激活凋亡过程中的 关键酶类,其诱导细胞凋亡的机制为 ①激活Ca2+/Mg2+依赖的 DNase ②激活谷氨酰胺转移酶( GTase),促进凋亡细胞 中蛋白广泛交联,有利于凋亡小体的形成 ③激活Ca2+敏感的蛋白酶 核骨架蛋白酶核基质蛋白 丝氨酸蛋白酶膜蛋白 ④激活核转录因子,加速促凋亡基因的转录 白线粒体损伤 目前证据显示,线粒体的功能改变在细胞凋亡 的发生中起重要作用 线粒体内膜通透性 线粒体内膜的跨膜电位ym 量合成水平 线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制: 凋亡诱导因素作用于细胞后引起 线粒体内膜跨膜电位(Δψm)下降,线粒体内外膜 之间的通透性转换孔PTP开放; 使细胞凋亡启动因子(Cyt.C),凋亡蛋白酶激活因子 (Apaf)和凋亡诱导因子(AIF)释放 凋亡诱导因素 线粒体线粒体Cyt.C,Apaf, 跨膜电PTP开放等释放 位↓ AE 线粒体损伤 激活 Caspase 潜在Dmae活化Dme 细胞凋亡