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有机小分子催化剂在不对称合成中的应用 教师:郭炜 职称:教授,博士生导师 专业:有机化学 单位:山西大学化学化工学院  第一章、简介 自用1966年第一个手性金属配合物催化剂被成功用于不对称反应至今, 不对称催化研究迄今已有40年的历史。2001年, Nobel化学奖授予了在该 领域做出突出贡献的三位化学家 Knowles, Noyori和 Sharpless,标志着不 对称催化研究已取得了令人瞩目的成就。 不对称催化的关键在于手性催化剂。到目前为止,人们对手性过渡金 属催化剂的研究最为深入,其应用也最为广泛。但手性过渡金属催化剂 也存在一些缺点,如催化剂造价昂贵、反应条件苛刻、产生环境污染和 催化剂不易回收等。 酶是人们熟悉的另一类手性催化剂,催化活性高、反应立体专一是其 最显著的特点。但由于酶的底物专一性太强,催化应用的范围很窄,而 且酶的稳定性差,产物的分离与纯化也有一定的困难,加之某些酶需要 辅酶或培养基,使酶的应用受到很大的限制。  与手性过渡金属催化剂及酶相比,最近几年发展起来的手性有机小分 子催化剂有着自己独特的优势,如不含过渡金属、容易制备、价格低廉、 反应条件温和、稳定性强、对环境友好等,因此,对该催化剂的研究越 来越受到科学家的瞩目 对该类催化剂的研究近年来才得到化学家的重视,并很快有机化学的 热点和前沿,但其渊源可追溯到20世纪70年代。早在1971年 Wiechert就 首次报道了 L-Proline可以催化分子内不对称羟醛缩合,1974年该反应被 Hajos等优化,ee值高达94%。然而,此后该类型的催化剂没有引起人们 的重视 直到2000年,美国 Scripps研究所的Lis等发现, L-Proline也能催化 分子间的Ado反应,并得到了良好的收率和选择性。此后,有机小分子 化剂开始得到各国化学家的重视,并在短短几年时间内便成为不对称 催化研究领域内的一个热点。  第二章、常见的小分子催化剂 1、 L-Proline及其类似物催化剂Tmkt58200559590 L-Proline是最早发现的不对称有机小分子催化剂,其结构简单, 价格低廉,研究的也最为深入。迄今, L-Proline已被发现能够催化 许多反应,并且大部分反应能够得到理想的收率和立体选择性。所 催化的反应如下所示: 11直接Ado反应 ACOOH 义, DMSORT 60%70%产率60%70%e 10mn%) d:14187%产率,%se, L氨腰 CH,ART, 8-16 b dr1019%产率99%ee  1.2不对称 Mannich反应 PMP CHO OMe L腑氨酸 65 mol% DMSO或CHCL塞温 8%产率93%e 13不对称 Michael反应 L氨酸 dr20:1,叫4%产率23%也 14不对称α-胺氧化反应JAcS2003,125,10808 L氨酿 H 65 NHPh Ph/ cHCL4℃4 85%产率99%e  15羰基的直接α胺化反应 L齡氢腔 Ho Che CH CN℃-室温3b NaBHEIOH 9%产率96%e 1.6 Baylis- Hillman反应 0.N DMF, 24-80 h IN 9%产率e0 17醛的分子内a-烷基化反应 L腑氨酸 or、r0Eoc ERO.CH EtO NEL, CHCL 30℃,24b80%产率68%e.  18 L-Proline类似物催化丙酮和对硝基苯甲醛的Ado反应 收率/%过量‖序号 化剂 收率/%对陕体过量(e)/ Tyr, L-Phe 10n,d CO-H 10nd13 VCO BaRON 8bR- OtBu 5052 8cR=0  L- Proline催化机理 H20 HOO Iminium lon Enamine N*/L +H2o R re-facial attack R、:AH 过渡态 E  2、 L-Proline衍生物作为催化剂 尽管 L-Proline的不对称催化反应取得了巨大的成功,但在某些方 面还存在局限性,如其溶解性低、催化剂负载量大、有限的催化反 应类型和底物范围。这些促进了科学家对 L-Proline进行修饰,希望 设计出高活性、高立体选择性、使用范围更广泛的催化剂 21酰胺类催化剂 NHa NO.DMS025℃ NO 23%产率27%ee 2:R= Ph 102(0.5mol%), brine,5 99%ee  (10mol%) OH O R H 35° p to 98% H