核苷酸类药的物治疗机制和临床管理.pptVIP

核苷(酸)类药物耐药的机制 及临床管理  内容 耐药的分子机制与途径 影响耐药的因素 O耐药的相关概念 耐药的临床数据 耐玄 药的临床管理 运城市第二医院  第一部分 核苷(酸)类药物耐药的 分子机制和途径 运城市第二医院  HBv的形态及结构 十面体赦衣壳 小表面蛋白 Icosahedral core fc Small surface proten⑤S) 中表面蛋白 surface proter 大表面蛋1 S+Pres2+ Pres1) Polymerase(P) Hepatitis B e2 oo2 Jam。sA. Porking 运城市第二医院  HBv的基因组特点 Hepatitis B virus genome organisation S ORF Pre $2 Partially dsDNA ORFX 运城市第二医院  HBV的复制过程 核苷类药物 部分双链 肝细胞膜 肝细胞 逆转录  HBsAg囊膜 ()DNA内质网 抗原成分 前基因组 CCCDNA转录mRNA 细胞浆 细胞核 翻译 运城市第二医院  HBv耐药突变的命名 Terminal protein Spacer POl/RT RNaseH 183 692 845a.a. (rt1) (rt344) YMDD HBⅤ耐药变异以国际通行的氨基酸单字母加变异位点来标记。起初,HBV 耐药突变的位置是从HBV聚合酶的第一个氨基酸数起。由于HBV8个基 因型的HBⅤpo长短不同,以不同HBⅤ基因型为参照,YMDD所处的位点 不同,同样的YMDD变异被报道成M5V、M550V、M539V等不同命名。 由于各基因型的逆转录酶区均为344个氨基酸,为避免混乱,目前将HBV 耐药突变统一从逆转录酶功能区的第一个氨基酸数起并加前缀r(例如 YMDD变异被命名为rtM204V①。 运城市第二医院  核苷(酸)类似物根据分子结构的分类 ◆L-核苷类,以拉米夫定、替比夫定为代表,此外还有处 于临床试验阶段的恩曲他滨、克拉夫定等; ◆无环磷酸盐类,如阿德福韦酯、替诺福韦; ◆环戊烷/戊烯类,如恩替卡韦。 ◆作用靶点均为HBV聚合酶的逆转录酶区 运城市第二医院  四种核苷(酸)类似物的常见耐药位点 Terminal protein Spacer POl/RT RNaseH 183 845a.a. (rt1) (rt344) YMDD V173L L180M LMV L80V/ M204V//S A181VIT ADV L80|v A181VIT N236T ETV L180M M204V//S 1169T T184A/G//S/L/F S202G/ M250V LdT L180M M204 运城市第二医院  第二部分 影响HBv耐药产生的因素 运城市第二医院