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肝纤维化形成机理及治疗 浙江大学医学院附属第一医院 (杭州310003)蔡卫民 When the liver is stiff the prognosis is bad Hippocrates A.C300年 Editorial how to assess liver fibrosis and for what purpose?J Hepatology 2006: 44: 444 肝纤维化的形成过程 讲的是HSC活化过程(Gu,1994:35:1331- Friedman提出起始与扩展阶段(HSC活化)(J Biol chen2000,275:2247-2250) 国人从血吸虫病肝纤维化研究总结为肝细胞慢 性受损→细胞 网络失调→ECM代谢异常 (中华传染病杂志,1993,11(3):63-6′ 关键是HSC的活化 近年研究对HSC有了更多了解,发现其 有更多功能。 过去的几年中,值得我们重视的是 Schiff 等主编、堪称肝脏病学领域“圣经”的 “ Schiffs diseases of the liver-书再版(2003 gth),2006年国内译本希夫肝脏病学 (黄志强主译)已有市售。此列入“11.5”国 家重点图书 译文约3万字的“肝纤维化”章节由 Friedman 编写,无肝硬化独立章节,说明“肝纤维化” 将成为更为通用的“病名”。 206年美国第三届肝纤维化专题会议的召开Ⅲ 均显示肝纤维化研究已有令人兴奋的进展,认为肝 纤维化的研究进入“整体创伤愈合反应”新时代, 形成了相当广谱的主题。动物实验证实具有抗肝纤 维化的药物已有数十种之多。已有几种药物在美国 进入2期临床研究。美国FDA提出多种诊断方法、 抗病毒与抗肝纤维化治疗及判断治疗效果创伤性与 非创伤性结合。 2008年 friedman总结近5年来肝纤维化发病机制的 六大进展 ①MFB的多源性 ②HSC是调节肝脏炎症与免疫重要因素; ③阐明了HSC活化过程中基因(多基因、多途径) 及非基因因素 ④不同病因肝病致肝纤维特异性途径; ⑤对肝脏巨噬细胞重要性再认识; ⑥提出HSC与肝脏干细胞的状态,肝脏再生与癌变 Friedman Gastroenterol 2008 134(6): 16.55-1690) 我国食品药品监督管理局(SFDA)已批 准多种抗肝纤维化药物,市售且研究较多的 有IFN-y、扶正化瘀胶囊、复方鳌甲软肝片 (简称软肝片)、安珐特等。当务之急需进 行多中心、大样本、随机、双盲、对照的临 床研究。本文就抗肝纤维化药物硏究新进展, 作扼要介绍。 1、全面认识肝纤维化的形成 肝纤维化是慢性非自限性肝损伤之后果,是 种可逆性创伤修复反应,与肝细胞再生、肝脏炎症 反应共同构成机体抗损伤反应。肝纤维化是发展到 肝硬化必经阶段,并与肝癌有关;纤维化不仅对肝 功能有直接损害,也是门静脉阻力增加的直接原因。 对肝硬化病人而言,导致肝功能衰竭通常是瘢痕形 成不是损伤,因此抗肝纤维化的治疗十分重要(希 夫肝脏病学,2006出版,P367-384) 2007年有提出肝脏炎症—纤维化—癌 的轴线关系,对其分子调节有更多的认识,特 别强调节NFκB的重要作用。已明Tol样受体 (TLR)→配体(接头蛋白)→NFKB进行分 子水平的调节,有称TLR4MyD88—NFKB 轴线。另有LN-5促HCC生长( Hepatology 2007;46:590;2008;47:10089;2008;48:322;2007; 46:1801) 对肝纤维化必需有一个全面的认识,应从①形 态学上讲是肝结缔组织(间质细胞、纤维、基质 蛋白多糖和非胶原糖蛋白)异常增生,肝窦毛细血 管化(基底增厚和窗孔消失)。若伴有肝细胞结节 性再生,假小叶形成称肝硬化;早期肝硬化(S4) 炎症多尚在进行,纤维间隔宽大疏松,肝小叶改建 尚不充分。近有对“金标准”的评价( Manning,DS and Afdhal NH Gastroenterol 2008: 134(6) 1670-1681)