PI3K-AKT信号通路图谱.pdfVIP

PI3K/AKT 信号通路 磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3Ks) 信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞 功能的调节 . 近年来发现 , IA 型 PI3K 和其下游分子蛋白激酶 B(PKB 或 Akt) 所组 成的信号通路与人类肿瘤的发生发展密切相关 . 该通路调节肿瘤细胞的增殖和 存活 , 其活性异常不仅能导致细胞恶性转化 , 而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿 瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关 , 目前以 PI3K-Akt 信号通路关键分子 为靶点的肿瘤治疗策略正在发展中 . 在 PI3K 家族中 , 研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的 I 型 PI3K. 哺乳动 物细胞中 Ι型 PI3K 又分为 IA 和 IB 两个亚型 , 他们分别从酪氨酸激酶连接受体 和 G 蛋白连接受体传递信号 .IA 型 PI3K 是由催化亚单位 p110 和调节亚单位 p85 所组成的二聚体蛋白 , 具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性 .PI3K 通过两种方式 激活 , 一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用 , 引 起二聚体构象改变而被激活 ; 另一种是通过 Ras 和 p110 直接结合导致 PI3K 的 活化 . PI3K 激活的结果是在质膜上产生第二信使 PIP3, PIP3 与细胞内含有 PH 结构域的信号蛋白 Akt 和 PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1) 结合 , 促 使 PDK1 磷酸化 Akt 蛋白的 Ser308 导致 Akt 的活化 . Akt 还能通过 PDK2( 如整 合素连接激酶 ILK) 对其 Thr473 的磷酸化而被激活 .活化的 Akt 通过磷酸化作用激 活或抑制其下游靶蛋白 Bad 、Caspase9 、NF- κB、GSK-3 、FKHR 、 p21Cip1 和 p27 Kip1 等 , 进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等 . PI3K-Akt 信号通路的活性被类脂磷酸酶 PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten) 和 SHIP(SH2-containing inositol 5-phosphatase) 负调节 , 他们分别从 PIP3 的 3 ′和 5 ′去除磷酸而将其转变成 PI(4,5)P2 和 PI(3,4)P2 而降解 . 迄今为止 , 尚未发现下调 Akt 活性的特异磷酸酶 , 但用磷酸酶抑制剂处理细胞后 , 发现 Akt 的磷酸化和活性均有所增加 . 最近发现 Akt 能被一种 C 末端调节蛋白 (CTMP) 所失活 , CTMP 能结合 Akt 并通过抑制 Akt 的磷酸化而阻断下游信号的传递 , CTMP 的过表达能够逆转 v-Akt 转化细胞的表 型 . 热休克蛋白 90(HSP90) 亦能结合 Akt, 阻止 Akt 被 PP2A 磷酸酶的去磷酸化 而失活 , 因此具有保护 Akt 的作用 . 本信号转导涉及的信号分子主要包括 Integrin ，FAK ，Paxillin ，ILK ，PIP3 ，S6 ，p70S6K ，RTK ，Gab1 ，Gab2 ，IRS-1 ， PI3K ，PTEN ，AKT ，PDK1 ，Cytokine Receptor ，Jak1 ，CD19 ，BCR ，Ag ， BCAP ，Syk ，Lyn ，GPCR ，TS