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趋化因子受体 CCR 研究概述 趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。趋化因子受体 (Chemokine Receptor)属于 G 蛋白偶联受体，具有 7 个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，主要表达 于骨髓来源的各白细胞亚群， 同时也表达于上皮细胞、 血管内皮细胞、 神经细胞等类型的细 胞。趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为 4 个亚家族： CCR、CXCR、XCR和 CX3CR。 其中 CCR亚族已克隆 11 种（ CCR1-CCR11），CXCR亚族 6 种（ CXCR1-CXCR6），另俩个亚族分 别各有 1 种： XCR1和 CX3CR1。本文主要论述 CCR的研究进展。 CCR1 对多种人类 CC 趋化因子有反应，包括钙动员、腺苷酸环化酶抑制、细胞外酸化 和趋化性增加。 CCR1 已经从多个种属获得克隆，如恒河猴、兔、小鼠和大鼠，并且这些序 列之间存在高度的序列同源性，人和恒河猴的相似性为 87 ％。人 CCR1 序列的大部分显著 特征是保守的，其存在的变化主要限于 N 末端和细胞外环，可能参与配体结合的区域。人 和小鼠 CCR1 蛋白以高亲和力结合人和小鼠 CCL3 和 CCL5 。通过靶向基因破坏研究和通过 有效的 CCR1 拮抗剂的研究，提供了对 CCR1 的生理和病理生理作用的了解。 CCR2 的 cDNA 可以编码两个蛋白质 CCR2A 和 CCR2B 。CCR2B 是主要表达形式，并 且在慢性炎症中起作用，特别是动脉粥样硬化和多发性硬化疾病。 CCR2 的 mRNA 可以在 单核细胞、血源性树突状细胞、天然杀伤细胞和 T 淋巴细胞中检测到，但不能在嗜中性粒 精选文库 细胞或嗜酸性粒细胞中检测到。抗体研究显示 CCR2B 在单核细胞、活化记忆 T 细胞、 B 细 胞和嗜碱性粒细胞中表达。 CCR2 通过与配体结合，产生许多生物学信号，包括腺苷酸环化 酶的抑制、细胞内钙动员和细胞趋化性的增加。 CCR2 已从许多物种克隆，包括小鼠、大鼠 和恒河猴。序列高度同源并且显示与人 CCR2 的 78-95 ％氨基酸一致。小鼠 CCR2 特异性结 合了具有高亲和力的与 MCP-1 和 MCP-3 。在诱发的腹膜巨噬细胞以及几只小鼠器官中检测 到 CCR2 mRNA 表达。 Spiropiperidine 家族的成员是 CCR2 的拮抗剂之一，可以特异性的阻 断 CCL2 与 CCR2 的结合，而不会抑制 CXCR1 、CCR1 或 CCR3 与相应配体的结合。小鼠 敲除 CCR2 的结果表明， CCR2 在动脉粥样硬化形成中起重要作用。 CCR3 主要在嗜酸性粒细胞发现，在调节这些细胞的迁移中起重要作用。近期研究结果 显示 CCR3 中和单克隆抗体 7B11 ，阻断嗜酸细胞活化趋化因子与 CCR3 转染子或嗜酸性粒 细胞的结合。 CCR3 可能更多参与 TH2 反应，并在哮喘和特应性皮炎在内的过敏反应中发 挥重要作用。 CCR3 由几组显示为 HIV-1 共同受体，并且在脑的小胶质细胞上表达，其可能 潜在地促进 HIV-1 对 AIDS 的感染，从而导致艾滋病、痴呆等疾病。此外， CCR3 也被证明 在树突细胞上表达，并且可能在 HIV-1 感染中发挥作用。 CCR4最初是从人类嗜碱性白血病细胞系文库克隆出来