神经生物学课件：下丘脑与食欲控制-包爱民-中文.pdfVIP

下丘脑与食欲控制 浙江大学医学院 神经生物学系 包爱民 丘脑 下丘脑 腹内侧核受损 外侧下丘脑受损 贪食 食欲丧失 + - 瘦素（Leptin） （希腊语leptos ：瘦） 一个重要的脂肪来源的蛋白质激素，分 子量16 kDa, 调节能量摄入与消耗，包括食欲和新陈 代谢 Ob(Lep) 基因位于人类第7号染色体 突变的肥胖小鼠模型（1950）：过度肥 胖和贪食 两类突变小鼠：编码瘦素的基因突变 ob/ob小鼠；编码瘦素受体的基因突变 db/db小鼠 不能产生瘦素而肥胖的小鼠（左） ob/ob小鼠在瘦素治疗（注射）后，多余 和正常小鼠（右） 的脂肪消失，恢复正常体重。 瘦素（Leptin） 瘦素：1994由杰夫瑞M.弗里德曼等人（洛克菲勒大学）发现 瘦素在下丘脑抑制食欲，通过： （1）抑制神经肽Y （neuropeptide Y）的作用； （2 ）抵消了大麻素（anandamide，一种强有力的进食刺激剂，一种内源 性大麻素，“极乐酰胺”）的作用； （3 ）促进α-MSH （食欲抑制剂）的合成。这种食欲抑制作用是长期的。 肥胖的发病过程：瘦素的变化导致肥胖的3个通路： 1）瘦素产生障碍； 2 ）相对于一定的脂肪量的瘦素分泌不适当减低，这种情形下脂肪量会增大以使瘦素水平达到“正 常”； 3 ）瘦素受体的相对或绝对不敏感，伴随着循环中瘦素含量升高。 总体来说，肥胖的啮齿类动物和人类常见血浆瘦素水平明显升高。在一些亚型病例中，肥胖者瘦 素水平正常。 饱腹感（Satiety） 瘦素与神经肽-Y （NPY）神经元在弓状核（ARC ）结合，使NPY活性降低 瘦素发送信号给大脑：身体已经有足够的食物，产生饱腹感 很小一部分人拥有的瘦素基因的纯合子突变 渴望食物 重度肥 胖 人重组瘦素治疗有一定疗效 然而，使用人重组瘦素治疗人类肥胖症的大量临床试验显示，疗效具有不确 定性，也即只有最肥胖的受试者在接受最高剂量外源性瘦素的治疗后才有显 著的体重下降。 后脑（hindbrain）对饱腹感信号的调控模式 肥胖信号例如瘦素作用于下丘脑ARC神经元，后者投射到下丘脑区域，例如下丘脑外侧区 （LHA，未显示）和室旁核（PVN） 然后，这些二级神经元投射到后脑的自主神经中枢，例如孤束核（NTS，一般内脏感觉神经纤 维和味觉纤维终止核）。NTS处理传入的饱感信号，例如缩胆囊素（CCK ） 来自下行的，瘦素敏感的下丘脑投射传至孤束核，与来自CCK的迷走神经介导的输入整合，决 定结束进食的时间。可见该时间收到身体脂肪含量变化调节 POMC: 阿黑皮素原 FISH: 15q11-13缺失 Prader-(Labhart)-Willi syndrome （普瑞德威利症候群） 一种罕见的遗传病：来自父亲的染色体之第15号染色体 （q 11-13）上7个基因（或那 里的部分基因）被删除或未表达（15 q染色体的部分缺失） 1956年由瑞士的Andrea Prader (1919-2001), Heinrich Willi (1900-1971), Alexis Labhart (1916), Andrew Ziegler, 和Guido Fanconi首次描述 Prader-(Lab