药物化学 新药研发简介 先导化合物的优化.ppt

先导化合物的优化 三、先导化合物优化的一般方法 先导化合物优化是新药开发的第二阶段 针对第一阶段发现的先导化合物存在的各种各样的缺点（疗效、毒性）进行第二阶段的优化 常用的新药优化原理有—— 1、生物电子等排原理 凡具有相似的物理和化学性质又能产生相似或相 反的生物活性的原子、基团或分子都称为生物电子等排体 经典的电子等排体：指具有相同外层电子的原子 或原子团，在生物领域里表现为生物电子等排 非经典的电子等排体: 体积、电负性和立体化学等 相近似的原子、基团或分子 经典的生物电子等排体—— 如-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3等为一价生物电子等排体 如-O-、-S-、-NH-、-CH2-等为二价生物电子等排体 如-CH=、-N=等为三价生物电子等排体 这些电子等排体常以等价交换形式相互置换 案例-氟尿嘧啶 根据生物电子等排原理，用卤原子代替氢原子合成的一系列卤代尿嘧啶衍生物中 以氟尿嘧啶的抗肿瘤活性最好，可作为治疗实体肿瘤首选药物 5-Fu 案例-环与环结构的替代 在组胺H2受体拮抗剂中的结构改造中，应用环内等价 电子等排体，将西咪替丁的咪唑环置换为呋喃环得到雷尼替丁。 无西咪替丁的抗雄激素作用和引起精神紊乱的副作用 ☆ 2、前药原理 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶化学反应又转变为原来的药物而发挥药理作用，则称原来的药物为原药或母药，修饰后得到的化合物为药物前体，又称前体药物（前药；prodrug） 结构修饰 体外几无活性 原药 （母药） 思考：为何“多此一举”？ ☆制成前药的目的 提高药物的组织选择性 提高药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收 改善药物的溶解度 消除药物的不良味觉 发挥药物的配伍作用 应用前药原理进行结构修饰已广泛应用于现有药物的改进和新药研究。 3. 拼合原理 拼合原理（combination）主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内，以期求得两药作用的联合效应，减小两种药物的毒副作用。 案例-贝诺酯 阿司匹林和对乙酰氨基酚均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合生成贝诺酯，既避免了阿司匹林对胃的酸性刺激，又具有协同作用药效增强。 依巴斯汀也是利用拼合原理将两个H1受体拮抗剂苯海拉明和特非那定的部分结构缀合而得，该药及其代谢产物都不能通过血脑屏障，故无中枢抑制的副作用。 案例-依巴斯汀 4、硬药和软药原理 硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化 ——可避免产生某些毒性代谢产物或可增加药物的活性 —— 不能代谢失活，体内难以消除 ——蓄积 中毒 ——新药设计，尽量避免产生硬药 软药 软药是指本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物 它和前药是相反的概念 前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物 软药是代谢失活过程 前药是代谢活化过程 软药易被代谢而排出体外，使毒副作用大大降低，治疗指数升高 临床上使用的绝大多数是软药，少数是前药 制作者：裘兰兰 制作单位：江苏医药职业学院 * * m 76 * * * * * 是否加上结构式和药物图片？ * 汀（ting） * * * * * * m 76 * * * * * 是否加上结构式和药物图片？ * 汀（ting） * * * *