浅析药物临床前研究过程：谱写新药诗篇的序章.pptx

;;;;;;生物药包括氨基酸及其衍生物类、多肽和蛋白质类、 核酸及其衍生物类、糖类、脂类、激素类、生物制品 类（疫苗、细胞因子、生长因子、抗毒素及抗血清、 血液制品、抗体、酶和辅酶等） WHO INN已发展和建立了近40种生物药的INN药学分类， 包括单抗、抗体受体融合蛋白、各种多肽药物、重组 蛋白酶等。;;;;;;;;;;药物靶点的发现及选择;;;;;;;药物发现中的靶点选择过程是由科学、医学、市场、法规及战略性思考间的复杂平衡。药物失败的一个 主要原因就是开发初期对药物靶点生物学功能的认识???足或错误理解。因此，确定靶点，识别并确认其 生理学、病理学特征是药物开发阶段极其重要的一个部分。;;;化学药先导化合物的发现;;;;;;化学药先导化合物的优化：前药修饰;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;验证和使用方法，把实验室研究成果扩大成中试规模的产业化生产，采用的工艺路线基本与 实验室工艺规程一致。 中试规模连续生产三批产品，要求工艺稳定，质量稳定，有工艺规程和质量控制标准。三批 产品的总量要达到:自检和中检所全部检用量，加上临床前动物试验全部用量和I、I期临床试 验用量。如果临床剂量大、疗程长，需要产品量大，要根据不同产品来确定中试规模。;;;;;;;;;;;;;（1)原料选择 原则：有效成分含量高，原料新鲜，来源丰富、易得，产地较近，原料中杂质含量少，成本低。 （2)预处理 去除不用的成分，将有用成分保鲜处理，收集微生物原料时，要及时将菌体与培养液分开，进行保鲜处理。 细胞及蛋白质的预处理方式有加入凝聚剂、加入絮凝剂、变性沉淀、吸附、等电点沉淀、加沉淀剂。选择 方法的依据有生物活性物质存在方式与特点、后续操作的要求、目的物稳定性。 (3)保存 方法：冷冻法，适用于所有生物原料，-40℃；有机溶剂脱水法，丙酮，适用于原料少、价值高，有机溶剂 对原料生物活性无影响；防腐剂保鲜，常用乙醇、苯酚等，适用于液体原料，如发酵液、提取液。;无血清 培养基;;;生物材料组成非常复杂，有些化合物在生物材料中含量极微，生物活性成分离开生物体后，易变性破坏，须 注意保护其生理活性。生物制药中的分离方法常带有很大的经验成分，多采用温和的“多阶式”方法。主要 原理是根据分子形状和大小、分子电离性质（带电性）、分子极性大小及溶解度、物质吸附性质、配体特异 性的差异进行分离。判断分离纯化标准有分辨力、重现性（精密度、样品稳定性、重复性）、回收率。;;生物药生产——重组蛋白质药物的生产;;;04;临床前评价试验;生物技术药物与常规小分子化学药物相比在物理化学特性、免疫学和毒理学性质、代谢过程、制剂配方等方面 均存在差异。由于生物药的作用靶点主要是受体或抗原表位，具有种属特异性、免疫原性、结构确证不完全性 以及多功能性等特点，所以生物技术药物的评价与传统的临床前评价方法有所不同。;根据研究目的选择相应的等级、种属、年龄、性别、体重的动物，一般选择对研究药物的反应 与人接近的动物品系，如前期采用大小鼠，后期再选用等级更高的动物，如猴子、狒狒等。 通过检测受试产品在体外对人和动物的细胞结合力或功能活性, 并确定受试品在体内具有药 理活性或交叉反应来选择合适的实验动物，针对某些特定的问题可相应采用不同动物。 疾病动物模型是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物。宜使用成熟的、 规范的、公认的动物模型，且遵循相似性、可重复性、可控性及经济性等原则。 建立的实验动物模型通常有猕猴、犬、家兔、豚鼠、金黄地鼠、大鼠、小鼠以及幼猫。;给药途径和剂量;PK-PD结合模型;药代动力学研究;;;;药效学研究;;;;;;;通过基因组学;正常动物 包括啮齿类动物（如大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠等）和非啮齿类动物（如家兔、比格犬、猴、小型猪等）， 主要用于进行急性毒性实验、长期毒性实验和特殊毒性实验等。通过不同的给药方式给予相应的受试药 物一定时间后，采用特定方法测定各项生理生化指标用于评价受试药物对健康动物有无毒性，确定试验 动物对毒物的毒性反应、中毒剂量和致死剂量等，为药物进入临床阶段提供参考依据并将结果外推至人 类。传统的急性毒性实验已经在减少动物的使用量上取得了很大的进步，主要表现为应用上下法、固定 剂量法、探测剂量法、近似致死剂量法等新的方法替代传统的急性毒性实验，并已经很大程度上减少了 实验动物的使用量。 基因动物 对受试物进行器官毒性评价等研究时，经常使用各种模型动物。将诱发性模型动物、转基因动物、基因 敲除动物应用到实验当中，进而研究各种模型下应用受试物后机体的异常反应，以寻找预测各类疾病更 加有效的手段。;使用正常动物的实验在毒理学研究的应用中存在着不敏感、周期长、所需受试物样品多、所需实验动物量 大、难以揭示毒作用位点和毒作用机制以及结果可靠性差等问