非劣效、等效和优效性检验及其适用范围.docxVIP

精品文档 发布日期栏目 化药药物评价 临床安全性和有效性评价 标题 非劣效、等效和优效性检验及其适用范围 作者 黄钦 部门 正文内容 审评四部审评八室 黄钦 摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的 显著性检验代替非劣效等设计的检验的情况， 下文探讨了二者的区别及适用范围。 关键词：非劣效试验 等效性试验 优效性试验 一、 传统检验和区间检验 药品的临床试验一般要求设计为随机、 盲法和对照药物比较的研究，以判断和区别其实际的疗效如何， 审评中我们常见到 的错误是采用如下传统的假设检验： 无效假设 H0: A 药的疗效 -B 药的疗效＝ 0 . 精品文档 备择假设 H1： A 药的疗效 ≠B药的疗效 结论：如 P0.05, 按 α＝ 0.05 的检验水准不能拒绝 H0 假设， 如 P≤0.05，则接受 H1 假设。 目前已经公认这种传统的假设检验 （又称显著性检验） 用于临床试验判断药物的疗效是不合理的， 它不能准确区分两药疗 效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义， 因此国际普遍采用非劣效、等效或优效性假设检验。 传统的假设检验之所以不合理，在于两个方面 ,一方面它所推断的是两个总体均数在统计学是否不相等， 是纯粹的统计学 意义，而未体现实际的临床意义，虽然有单双侧之分 ,如单侧 H0:μ1-μ2=0,H1: μ1-20(或 μ1-μ20),但它检验的依然是样本所代表的总体均数的统计学含义， 而未将实际临床意义包 含进来考虑。另一方面，对于传统检验的结论，如 P0.05, 表 示两药疗效的差别无统计学意义 , 不拒绝 H0 假设，说明现有 数据尚无法对两药疗效的总体均数是否不等的判断下结论， 并 不是当然的接受 H0 假设，并非认为 H0 假设必然成立而两药 疗效的总体均数一定相等， 此时有可能两药疗效的总体均数确 实相似，也有可能是检验效能（把握度）不够，尚需更大样本 量进行检验；如 P≤0.05，两药疗效的差别有统计学意义 ,也就是说，两药疗效的总体均数确实不相等， 但这种统计学意义的差异不一定具有实际的临床意义，也可能其临床意义却是优 . 精品文档 效、等效或非劣效的。 因此，临床试验的统计学家们提出了区间假设检验的方法， 提出以临床意义的差异 来进行假设检验，这就是非劣效、等效和优效性检验的概念和方法。 非劣效性试验指主要研究目的是显示对试验药的反应在临 床意义上不差于（非劣于）对照药的试验 (ICH － E9 的定义 ) 。 如果治疗差异（ A 药的疗效 -B 药的疗效） 0 ，则试验药的疗 效较好；治疗差异 0，则对照药疗效较好；如果我们允许 A 药疗效比 B 药疗效低一定范围 ,仍然认为两药疗效相当 ,即确定 表示临床意义上判断疗效不差所允许的最大差异值 ,则如果 治疗差异 - ，便是试验药非劣效于对照药，此处的 称为非 劣效试验的判断界值（ margin ）。 非劣效试验的假设检验是 无效假设 H0: A 药的疗效 -B 药的疗效 ≤- 备择假设 H1： A 药的疗效 -B 药的疗效 - 结论：如 P0.025, 按单侧 α＝ 0.025 的检验水准不能拒绝 H0 假设，即无法判断 A 药不差于 B 药；如 P≤0.025，则接受 H1 假设，可以认为 A 药不差于 B 药。 等效性试验指主要研究目的是要显示两种或多种处理的反 应间差异的大小在临床上并无重要性的试验， 通常通过显示真 正的差异在临床上可以接受的等效的上下界值之间来证实 (ICH － E9 的定义 ) 。等效性试验的假设检验是 . 精品文档 无效假设 H0: A 药的疗效 -B 药的疗效 ≤- ，或 A 药的疗效 -B 药的疗效 ≥Δ 备择假设 H1： - A 药的疗效 -B 药的疗效 结论：如 P10.025 或 P20.025 ，按 2α＝ 0.05 的检验水准 不能拒绝 H0 假设，即无法判断 A 药等效于 B 药；如 P1≤0.025 P2≤0.025 ，则接受 H1 假设，可以认为 A 药等效于 B 药。优效性试验指主要研究目的是显示所研究的药物的反应优 于对比制剂（阳性或安慰剂对照）的试验 (ICH － E9 的定义 )。 优效性试验的假设检验是 无效假设 H0: A 药的疗效 -B 药的疗效 ≤Δ 备择假设 H1： A 药的疗效 -B 药的疗效 结论：如 P0.025, 按单侧 α＝ 0.025 的检验水准不能拒绝 H0 假设，即无法判断 A 药优于 B 药；如 P≤0.025，则接受 H1 假设，可以认为 A 药优于 B 药。 实际应用中， 更多采用的是可信区间法检验， 它是分析时最 直接的方法， 而且比假设检验提供更多的信息。 非劣效性试验