药物化学 喜树碱类 喜树碱.pptxVIP

抗肿瘤药物—喜树碱 喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的珙桐科植物喜树中提取得到。喜树碱是含五个稠和环的内酯生物碱，不溶水，也几乎不溶于有机溶剂，给临床应用带来了困难。1976年化学家高怡生等合成了消旋喜树碱。 喜树碱 喜树碱为浅黄色针状结晶，在紫外光下表现强烈的蓝色荧光，与酸不能生成稳定的盐。 喜树碱 喜树碱由A、B、C、D、E五个环稠和而成；其中E环为一个具有S构型的羟基六元內酯环。 喜树碱的结构特点 A环的一些取代可以提高拓扑酶的毒性，可能是通过促进药物与拓扑异构酶-DNA复合物的结合，A环9位引入氨基、硝基、甲氧基、甲基、氯以及取代的氨甲基均能增强其抗肿瘤活性，10位引入羟基提高水溶性。 喜树碱的构效关系 B环7位的亲脂性对活性很重要，引入小分子烷基、烷氧基、羟基和酰氧基，活性均降低或完全消失；D环是保持活性的关键部位，不做修饰。 喜树碱的构效关系 E环的结构对抗肿瘤活性非常重要，20位必须为S构型，若为R型则无活性，对E环的改造和修饰很丰富，主要围绕20位羟基和內酯环。 喜树碱的构效关系 喜树碱通过选择性抑制DNA拓扑异构酶达到抑制癌细胞的复制，发挥抗癌作用。拓扑异构酶Ⅰ通过暂时切断其中一条单链而使DNA超螺旋结构解旋。阻碍断裂DNA单链的重新连接，最后使DNA复制停滞，导致癌细胞死亡。 由于拓扑异构酶在癌细胞中的含量要比正常细胞高得多，因此，从喜树碱及其衍生物或类似物中筛选对癌细胞有选择性杀灭作用而对正常细胞的影响不大、高效低毒新药成为可能。 喜树碱作用机制 喜树碱有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤如胃癌、结肠直肠癌、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。 喜树碱适应症 10 谢 谢