创新创业 创业就业 果蝇“送来”抗癌药：揭秘抗癌药诞生背后的故事.docxVIP

果蝇“送来”抗癌药：揭秘抗癌药诞生背后的故事 　　来源：奇点网 　　有时，看似毫不搭边的两个事物却存在着千丝万缕的联系，比如不招人喜欢的小小果蝇和抗癌药PARP抑制剂。 　　这种微妙联系始于90多年前的一个偶然发现。 　　伟大预言 　　1922年，美国哥伦比亚大学的遗传学家Calvin?Bridges在研究黑腹果蝇杂交时，发现了一个有趣的现象：具有某两个特定基因突变的果蝇不能存活，而当这两个基因单独发生突变时，则不会给果蝇造成致命伤害[1]。 　　20多年以后，同在哥伦比亚大学工作的Theodore Dobzhansky，在拟暗果蝇中再次发现了类似的现象，并将其正式命名为“合成致死”[2]。 　　这个理念在随后的半个世纪差不多被人遗忘了，直到福瑞德·哈金森癌症研究中心的Stephen?Friend的出现。 　　1997年，Friend在《科学》上大胆预言：“合成致死”的理念可以用于抗癌药物研发[3]。 “合成致死”示意图[1] 　　Friend的猜想也不是没有根据的。要知道，癌细胞中存在着大量的基因突变，要是能找到两个能同时发挥相似生物功能的基因，假如其中的一个基因突变了，再用药物让另一个基因的功能也丧失，这不就达到“合成致死”的效果了嘛！ 　　道理虽如此简单，但把预言变成现实还是需要下一番苦功夫的。此时，故事的主要地点就要转移到大西洋彼岸的欧洲了。 　　寻寻觅觅 　　首先出场的是法国生物学家Pierre?Chambon。 　　1963年，Chambon在利用鸡肝核酸提取物研究RNA聚合酶的过程中，无意间发现了一种具有DNA聚合活性的酶[4]，这就是PARP（多聚ADP核糖聚合酶）。然而，Chambon依然沉迷于RNA聚合酶的研究，不久之后就将PARP抛之脑后了。 　　这时，一群英国科学家开始大显身手了。 　　先是在1971年，J.B。 Clark等人为了探究PARP功能，首先找到了可以抑制PARP活性的物质——烟酰胺[5]。 　　没过几年，Barbara Durkacz等人首次证明了烟酰胺的类似物（3-氨基苯甲酰胺，3-AB）可以抑制DNA的修复，并能增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性[6]。 　　然而，3-AB没有选择性，并且只能在毫摩尔浓度下才能发挥对PARP的抑制活性。这意味着，即使拿它在动物身上做实验也是行不通的，更不用说用于临床试验了。 （图源：） 　　不过这也极大地激发了科学家们的兴趣，有一大批科学家投身到PARP抑制剂的筛选和探索中。他们不断地寻找活性更高、选择性更强的PARP抑制剂。 　　与此同时，科学家们也逐渐搞清楚了PARP的功能。 　　原来，PARP是一个大家族。时至今日，人们已经发现了17种PARP[7]，其中的PARP-1在DNA单链断裂修复中发挥着关键作用。 　　PARP-1可以准确识别并结合DNA单链断裂的缺口，同时周围的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）会迅速与PRAP-1的活性位点结合形成复合体，这个复合体会召集来其他参与DNA修复的效应分子，快速填补DNA断裂的缺口[7]。 　　在完成DNA修复后，PARP-1又像个不计名利的隐士，从DNA上脱离下来，恢复至游离状态，等待下一次修复单链断裂的使命[7]。 （图源：） 　　除此之外，PARP家族中PARP-2也能准确识别单链断裂，只是它更像个后备军，因为在修复DNA损伤的过程中，PARP-1发挥着90%以上的功能[8]。而对于同样在修复DNA损伤中发挥作用的PARP-3，科学家们还没有彻底搞清其具体机制。 　　在研究PARP功能的过程中，科学家还发现了一个奇怪的现象：PARP-1敲除的小鼠发育正常，而且从这种小鼠中分离出来的细胞表现出姐妹染色单体交换水平增加[9，?10]。姐妹染色单体交换被认为是DNA重组或重组修复的结果。这意味着除了PARP-1之外，DNA?损伤还有其他修复方式。 （图源：） 　　后来，英国科学家Thomas Helleday发现，原来当PARP-1被抑制后，DNA损伤可以通过同源重组的方式修复[11]。 　　同源重组是修复DNA双链断裂的方式之一，参与这种修复方式的蛋白有很多，例如BRCA、ATM、RAD51等等，其中最为人所熟知的是BRCA蛋白。 　　故事讲到这里，“合成致死”用于癌症治疗的伟大猜想马上就要变成现实了！ 　　神之汇合 　　这时，推动故事发展的还是英国人。 　　2005年4月14日，英国的两个研究团队在同一期《自然》上分别发表了重要的研究成果[12，13]，首次证实了PARP抑制剂与BRCA1或BRCA2突变之间存在“合成致死”的相互作用。 　　原来，在BRCA功能正常的细胞中，当PARP被抑制之后，细胞中的单链断裂持续增加，而一旦单链断裂遇上了复制叉，DNA损伤就会变成双链断裂。此时，BRCA参与的同源