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二甲双胍最佳剂量探讨 目录 1 药物研发中的剂量探索 二甲双胍的治疗剂量探讨 2 新药各期临床试验基本要求及目的 分期 研究内容 受试者 试验组例数 目的 I 耐受性试验 药代动力学 健康志愿者(必要时可为患者) 不少于20－30例 初步临床药理学和人体安全性试验，为制定给药方案提供依据 II 多中心临床试验 患者 ≥100例 治疗作用初步评价阶段,为III期临床给药剂量方案的确定提供依据 III 扩大多中心临床试验 患者 ≥300例 治疗作用确证阶段，进一步验证药物对预期适应证的治疗作用和安全性 IV 上市后监测 患者 ≥2000例 上市后研究阶段 生物等效性试验：生物利用度比较试验需18－24例 /pdf/SFDA-07711-1.pdf 新药有效剂量探索和不良反应发生率关系 Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S125-30. 药物X的剂量和降糖疗效关系 —安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平 剂量 A B C D E 与安慰剂相比的差异(%) △HbA1c *** *** *** *** *** Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7. ***P＜0.001 一项关于某药物的14周、多中心、双盲、剂量-效应关系研究，纳入451例年龄≥30岁的2型糖尿病患者，随机分为某药物日剂量A、B、C、D、E组以及安慰剂组，3周冲洗期后强制滴定剂量，评估与安慰剂相比不同剂量的疗效与安全性 药物X的剂量和不良反应间的相关性 不良事件 发生不良事件的患者比例(因不良而终止治疗的患者) 安慰剂(n=79) A (n=73) B (n=73) C (n=76) D (n=73) E (n=77) 全部不良事件*,+ 15(0) 25(0) 30(5) 26(3) 27(4) 30(10) 全身不适 3(0) 4(0) 1(1) 4(0) 0(0) 4(0) AE1 0(0) 3(0) 1(1) 4(1) 0(0) 3(0) AE2 13(0) 16(0) 29(5) 24(3) 23(4) 29(10) AE3 5(0) 8(0) 21(4) 12(3) 19(3) 14(5) AE4 5(0) 7(0) 10(3) 8(3) 1(1) 12(5) AE5 1(0) 1(0) 1(0) 9(0) 3(0) 4(3) …… 1(0) 0(0) 1(0) 3(0) 1(0) 5(1) 代谢紊乱 3(0) 1(0) 0(0) 4(0) 3(0) 3(0) 高血糖症 3(0) 1(0) 0(0) 1(0) 0(0) 0(0) 治疗组中发生率≥2%的药物相关不良事件 P＜0.05，所有剂量组 vs. 安慰剂 + 部分患者出现不止一种不良事件 Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7. 哪个剂量是将被用于上市的剂量？ 药物X的剂量和降糖疗效关系 —安慰剂矫正的HbA1c从基线下降水平 Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7. ***P＜0.001 小 结 药物在研发中需要探索剂量和效应关系 综合考虑疗效/安全性，最大限度的在疗效和安全性之间达到最佳的平衡，降低未知风险，倾向选择一个固定剂量作为常规治疗剂量 目录 1 药物研发中的剂量探索 二甲双胍的治疗剂量探讨 2 二甲双胍剂量比较的荟萃分析显示：1000-2000mg的剂量变化显著改善HbA1c控制 Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35:446–454, 一项评估二甲双胍治疗所有类型糖尿病患者的疗效和其不同剂量对血糖控制影响的荟萃分析，筛查自1950至2010年间，MEDLINE/EMBASE/Cochrane图书馆关于二甲双胍单药或联合治疗至少12周以上随机对照研究 共35项研究进入主要分析，7项进入剂量比较分析 餐后血糖水平随二甲双胍剂量增加而降低 餐后血糖变化值(mmol/L) 二甲双胍剂量(mg) *P＜0.05 vs. 安慰剂 J Clin Pharmacol. 1996 Nov;36(11):1012-21. 单剂量研究阶段：二甲双胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的剂量-效应关系 * * 一项评估二甲双胍在健康受试者和T2DM患者中的药代药效学研究，研究分为两个阶段：单盲随机单剂量阶段和开放标签多剂量阶段，纳入9例健康受试者和9例T2DM患者，单剂量阶段分为四次给药治