《抗抑郁药---盐酸维拉佐酮》.ppt

合成路线 优势路线 然后与双(2-氯乙基)胺 盐酸盐环合成5-哌嗪苯丙呋喃-2-甲酸乙酯(化合物3)，然后直接与3-(4-氯代丁 基)-5-氰基吲哚反应得到5-(4-(3-(5-氰基吲哚)丁基)哌嗪)苯并呋喃-2-甲 酸乙酯(化合物6)，再通过水解和氨化共八步反应得到维拉佐酮。 合成路线 其他合成方法介绍 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸价格昂贵 A 法［2］: 以5-氰基吲哚( 2) 为原料，与4-氯丁 酰氯( 3) 反应酰化得3-( 4-氯丁酰基) -1H-5-氰基 吲哚( 4) ，将4 经乙硼烷还原成3-( 4-氯丁基) - 1H-5-氰基吲哚( 5) ，5 与5-( 1-哌嗪基) 苯并呋喃- 2-甲酸( 6) 反应得到1，4 -双取代哌嗪类化合物7。 最后，在2-氯-1-甲基吡啶甲磺酸( CMPM) 和氨气 的作用下，将化合物7 中的羧酸转化成酰胺得到 维拉佐酮( 1) 。其中5-( 1-哌嗪基) 苯并呋喃-2-甲 酸( 6) 是由5-氨基苯并呋喃-2-甲酸( 8) 和双( 2-氯 乙基) 胺( 9) 缩合得到。 合成方法 保护 脱保护增加了反映步骤 相对繁琐 2原料价格5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯比A法5-氨基苯并呋喃-2-甲酸便宜 但是仍较贵 B 法［2］:以5-硝基苯并呋喃-2- 甲酸乙酯(10 )为原料，在甲醇中加入雷尼镍作为催化剂进行氢化反应得到5- 氨基苯并呋喃类化合物11 ，11 与双(2- 氯乙基)胺(9)发生缩合反应得到5- (1- 哌嗪基)苯并呋喃-2- 甲酸乙酯(12 ) 在12 的四氢呋喃溶液中加入保护氨基的Boc2O ，得到5-［4- (叔丁氧羰基)-1- 哌嗪基］苯并呋喃-2- 甲酸乙酯( 13). 在13 的N- 甲基吡咯烷酮(NMP )溶液中加入甲酰胺和醇钠得到相应的酰胺化合物( 14) 在 14中加入HCl/MeOH 脱去保护基, 得到5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺（15）与3-(4-氯丁基)-1H-5-氰基吲哚(5)反应得到维拉佐酮(1) 合成路线 步骤繁琐 两次冰浴条件苛刻 产率较低 原料便宜 C法 :以2-羟4-氨基苯甲酸(16 )为原料，与2-环己酮甲酸乙酯( 17)在碱性条件下反应得到18化合物 ，在酸性条件下 18经冰醋酸催化重排得到化合物19，在碱性条件下将19的2位酯基水解得到化合物20,20在强碱条件下加热到 280 ℃脱羧得到化合物 21，21 与甲醇在酸性条件下发生酯化反应得到化合物22 ，22 在THF 溶液中经LiAlH4还原得到化合物23 ，向23 的甲醇溶液中加入体积分数为 25%的氨水得到相应的酰胺24， 在THF溶液中， 24与甲磺酸反应得到化合物 25， 25与15 在 NMP溶液中加热得到化合物26 ，26 在碱性甲醇溶液中脱去甲磺酰基得到维拉佐酮(1) 主要参考文献 李赛,宫平.维拉佐酮盐酸盐[J].中国药物化学杂志,2011,21(4):329 王永福,王成港,王春龙.成人重度抑郁症治疗药物维拉佐酮（Vilazodone）片[J].药物评价研究,2011,34(4):311-313 郭智,王丹,刘婷立等.盐酸维拉佐酮的药理作用和临床研究[J].中南药学,2013,11(3):219-221 US Food and Drug Administration. Drug approval package Viibryd（vila-zodone hydrochloride)tablets[EB/OL].[2011-01-21]. http：///drugsatfda_docs/nda/2011/ 022567Orig1s-000SumR.pdf. 王来海，张瑞岭，李焕芬 . 新型抗抑郁药维拉唑酮的药理与临床评价 [J]. 中国新药杂志，2011，20（18）：1729-1731. And so on。。。。 * * 抗抑郁药---盐酸维拉佐酮 前言 据WHO预测全球抑郁症患者约 3 亿人，是继心血管疾病之后，第 2 位导致残疾的疾病。 我国普通人群中内源性抑郁症的终身患病率大约为 15% 重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）又称严重抑郁障碍，是导致残疾及缩短生命的十大类疾病之一，也是引起自杀的常见原因。 前言 MDD治疗的主要药物种类 第一代经典抗抑郁药：主要包括单胺氧化酶抑制剂（maoi）和三环类抗抑郁药（tca）。 第二代新型抗抑郁药：以选择性五羟色胺（5-ht）再摄取抑剂为主。 盐酸维拉佐酮（vilazodone hydrochloride）是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。 报告框架 1.药物背景 2.专利介绍 3.合成路线 Viibryd（盐酸维拉佐酮） 药