《抗抑郁药综述》.ppt

米氮平是外消旋混合物，其中左旋体是α2和5-HT2受体拮抗剂，右旋体是5-HT3受体拮抗剂。本品对5-HT1受体无显著亲和力。 本品通过阻断5-HT2和5-HT3受体以及激动5-HT1A受体，特异性地增强5-HT1A 介导的5-羟色胺能神经传导，有效防止失眠、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不良反应。 米氮平新颖的作用机理 起效快（一般4-7天即可起效）。 安全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心血管系统无影响。） 使用方便（每日仅服一次，半衰期长达20-40小时）。 药物相互作用少，方便与其他药物合用(对需要联合用药的抑郁症患者是重要的可选择药物）。 米氮平的优点 以环氧苯乙烷和N-甲基乙醇胺为起始原料， 经亲核开环生成N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺，再与氯化亚砜生成二氯化合物盐酸盐 ，然后与氨水环合生成重要中间体1-甲基-3-苯基哌嗪，再经亲核取代、水解、还原和环合等反应合成米氮平。 单胺氧化酶（MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应而灭活各种单胺类化合物。 两种亚型：MAO-A和MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺，但MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和5-羟色胺，MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。 单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺类递质NE和5-HT等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。 其他抗抑郁药不应与MAOI合用，也不应在开始或停止使用MAOI的14天内使用其他抗抑郁药。 b.单胺氧化酶抑制剂 （Monoamine oxidase inhibitors,MAOI） 第一代MAOI苯乙肼(phenelzine)和反苯环丙胺(tranylcypromine)对MAO具有不可逆的抑制作用，对MAO-A和MAO-B缺乏选择性，与拟交感药物和富含酪胺的食物具有广泛相互作用，可引起高血压危象,即所谓的“奶酪反应” 。 “奶酪反应”(cheese reaction) 吗氯贝胺 （moclobemide） Roche公司原研，国产-朗天等 适应症为抑郁症和社会焦虑症。 通过可逆和选择性地抑制MAO-A，增加细胞外去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的浓度，发挥药效。 吗氯贝胺的优点 由于保留了MAO-B降解单胺的功能，以及抑酶作用的可逆性，吗氯贝胺在每日300-600mg的有效治疗剂量范围内，在进食富含酪胺的食物后发生“奶酪反应”的可能性不大。 c.5-羟色胺能抗抑郁药（serotonergic antidepressants） 奈法唑酮、曲唑酮和米安色林共同的药理作用特点是，对5-HT2A受体具有高亲合力和对5-HT2受体的拮抗作用。 曲唑酮 (trazodone) 无M受体阻断作用，也不影响NE重摄取，对心血管系统无显著影响。较适用于老年或伴心血管疾病的患者。 ?对伴或不伴焦虑的抑郁症均有效 ?具有镇静作用，适合于夜间给药。 特点：有利于睡眠。 施维雅-Tatinol 达体朗 增加大脑中5-HT的摄取，这一点与其他抗抑郁药形成鲜明对比。 还能减少压力诱导的神经元树突的萎缩。 噻奈普汀 (tianeptine) d.噻奈普汀和安非他酮 安非他酮 (bupropion) (gsk公司-Wellbutrin XL) 作用机理：对DA、NE和5-HT再摄取的抑制作用都较弱，不抑制MAO，是N受体的非竞争性拮抗剂。 最早作为抗抑郁药上市，近年来其缓释片又用于戒烟。 抑郁症已经成为全球范围内日益沉重的卫生负担。 现有抗抑郁症药对于约30-40％的患者无效，而且很多药物存在疗效滞后期（therapeutic lag），即用药后至少三周才能显著改善抑郁症患者的临床症状。 因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的新型抗抑郁药的努力从未间断。 四、抗抑郁药的研究方向与新型抗抑郁药 a.作用于神经肽系统的药物（agents acting at neuropeptide systems） ?促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂 ?神经激肽拮抗剂 ?加压素受体拮抗剂 神经肽是一类具有短链多肽结构的神经递质和神经调节剂，多分布于大脑中介导情感行为和压力反应的区域。 有关的神经肽包括：促皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor, CRF)、P物质(substance P)、加压素(vasopressin)、神经肽Y(neuropeptide Y)和galanin等。 作用于神经肽系统的药物的研究方向 首