学习版新型抗真菌药物.ppt

真菌细胞膜主要的固醇成分为麦角甾醇，而人细胞膜主要为胆固醇。 抗真菌药物可与细胞膜内的固醇类物质结合，但其对麦角甾醇的亲和力是胆固醇的10倍 抗真菌药物同时也会与胆固醇相结合，也会对正常人体细胞产生影响，这正是抗真菌药物毒副作用的基础。 直接与麦角甾醇结合并破坏膜的结构 两性霉素B ：很强的抗真菌活性和较宽的抗菌谱，被喻为“金标准”。其与真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇－多烯复合物后，使细胞膜的通透性发生改变而起到杀菌作用。主要以尿和胆汁的形式排出，长期使用会在肾组织中积聚，破坏肾组织中细胞膜的通透性，对肾脏、肾上腺造成直接伤害 制霉菌素对多种真菌都有活性，用于局部真菌感染，在胃肠道不易吸收，作用机理与两性霉素相似，但其毒性更大 影响麦角甾醇的生物合成的抗真菌药物 咪唑类、三唑类 与真菌14－α－去甲基酶系统中的细胞色素P－450血红素铁结合，抑制P－450的激活功能，阻滞了真菌细胞中羊毛甾醇14 － α 位甲基化反应，使真菌体内麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活力改变，破坏真菌质膜完整性 三唑类 第一代：氟康唑 伊曲康唑 第二代：伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 艾沙康唑 伏立康唑 可口服和静脉用药。静脉用药效果更佳。其生物利用度不受胃液酸度影响，但进食高脂食物也会降低其生物利用度 中轻度肝硬化患者使用伏立康唑时应减半用药剂量，中轻度肾脏损伤的患者无需调整用量，肾衰竭患者使用静脉剂型易出现药物蓄积 对念珠菌属( 包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株) 具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌也有杀菌作用。 常见的不良反应包括：可逆性视力障碍( 包括感光性增强和视力模糊，＜ 30%)，转氨酶增高( ＜ 15%)，光过敏性皮疹、腹痛或神志不清等( ＜ 10%) Cowen EW, Nguyen JC, Miller DD, et al. Chronic phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma in children and adults during treatment with voriconazole[J]. J Am Acad Dermatol, 2010, 62(1):31-37 泊沙康唑 可静脉和口服 生物利用度受用药剂量和脂肪摄入量的影响，即药物总量达到一定程度后，生物利用度并不随药量增加而增加，但服药期间的高脂饮食、高脂营养液支持或饮用碳酸饮料等都可促其吸收 Krishna G, Moton A, Ma L, et al. Pharmacokinetics and absorption of posaconazole oral suspension under various gastric conditions in healthy volunteers[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(3): 958–966 该药抗菌谱最广，对念珠菌属( 包括第一代三唑类抗菌药耐药株)、新型隐球菌、申克孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌属、镰刀菌属、足放线菌属和接合菌属等均具有良好抗菌活性。包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉菌，对伊曲康唑和伏立康唑耐药的烟曲霉菌。是现有抗真菌药物中除两性霉素B外对接合菌效果较好的药物 念珠菌：强于氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B，与伏立康唑相当，对耐药菌株依旧有效 隐球菌属：与伏立康唑和两性霉素B相当，强于氟康唑 曲霉菌属：是两性霉素B 的4 ～ 16 倍 孢子菌：优于伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素B 接合菌属：强于伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑，与卡泊芬净联用有协同效应 局限性：对光滑念珠菌和克柔念珠菌相对较弱，效力弱于伏立康唑，但强于氟康唑; 此外泊沙康唑对黑曲霉菌的抗菌活力也相对较弱。 1. Stevens DA. Advances in systemic antifungal therapy[J]. Clin Dermatol, 2012, 30(6): 657-661. 2. SABATELLI F，PATEL Ｒ，MANN PA，et al． In vitro activities of posaconazole， fluconazole， itraconazole， voriconazole， andamphotericin B against a large collection of clinically importantmolds and yeasts［J］． Anti