动物模型的设计原则和注意项目.docVIP

动物模型设计标准和注意事项 　　一、设计标准 　　生物医学科研专业设计中常要考虑怎样建立动物模型问题，因为很多说明疾病及疗效机制试验不可能或不应该在病人身上进行。常要依靠于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵照下列部分标准。 　　（一）相同性 　　在动物身上复制人类疾病模型。目标在于从中找出能够推广（外推）应用于病人相关规律。外推法（Extrapolation）要冒风险，因为动物和人到底不是一个生物。比如在动物身上无效药品不等于临床无效，反之也然。所以，设计动物疾病模型一个关键标准是，所复制模型应尽可能近似于人类疾病情况。 　　能够找到和人类疾病相同动物自发性疾病当然最好。比如日本人找到大白鼠原发性高血压就是研究人类原发性高血压理想模型，老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病理想模型；自发性狗类风湿性关节炎和人类幼年型类风湿性关节炎十分相同，也是一个理想模型，等等。 　　和人类完全相同动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽可能做到和人类疾病相同，首先要注意动物选择。比如，小鸡最适宜做高脂血症模型，因它它血浆甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸水平和人十分相同，低密度和极低密度脂蛋白脂质组成也和人相同。其次，为了尽可能做到模型和人类相同，还要在实践中对方法不停加以改善。比如结扎兔阑尾血管，当然可能使阑尾坏死穿孔并造成腹膜炎，但这和人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔和腹膜不一样，假如给兔结扎阑尾基部而保留原来血液供给，由此而引发阑尾穿孔及腹膜炎就和人情况相同，所以是一个比较理想方法。 　　假如动物型和临床情况不相同，在动物身上有效诊疗方案就不一定能用于临床，反之也然。比如，动物内毒性性休克（Endotoxin Shock，单纯给动物静脉输入细菌及其毒素所致休克）和临床感染性（脓毒性）休克（Septic Shock）就不完全一样，所以对动物内毒素性休克有效疗法长久以来不能被临床医生所采取。现在有些人改向结扎胆囊动脉和胆管动物胆囊中注入细菌，复制人类感染性休克模型，认为这么动物现有感染又有内毒素中毒，就和临床感染性休克相同。 　　为了判定所复制模型是否和人相同，需要进行一系列检验。比如有些人检验了动物压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血pH、动脉氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐浓度和血容量等指标，发觉一次定量放血法造成休克模型和临床出血性休克十分相同，所以认为些法复制模型是一个较理想模型。同理，按中医理论用大黄喂小鼠使其出现类似人“脾虚症”，假如又按中医理论用四君子汤把它治好，那么就有理由把它看成人类“脾虚症”动物模型。 　　（二）反复性 　　理想动物模型应该是可反复，甚至是能够标准化。比如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，这就符合可反复性和达成了标准化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很适宜，因为它冠状动脉循环和人相同，而且在试验动物中它最适宜做暴露心脏剖胸手术，但狗结扎冠状动脉后果差异太大，不一样狗同一动脉同一部位结扎，其后果很不一致，无法估计，无法标准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠结扎冠脉后果就比较稳定一致，能够估计，所以能够标准化。 　　为了增强动物模型复制时反复性，必需在动物品种、品系、年纪、性别、体重、健康情况、喂养管理；试验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；试验方法步骤；药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、路径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型号、灵敏度、正确度；试验者操作技术熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重现性可靠确保。 　　（三）可靠性 　　复制动物模型来应该努力争取可靠地反应人类疾病，即可特异地、可靠地反应某种疾病或某种机能、代谢、结构改变，应含有该种疾病关键症状和体征，经化验或X光照片、心电图、病理切片等证实。若易自发地出现一些对应病变动物，就不应加以选择，易产生和复制疾病相混淆疾病者也不宜选择。比如铅中毒可用大白鼠做模型，但有缺点，因为它本身轻易患动物地方性肺炎及进行性肾病，后者轻易铅中毒所致肾病相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较轻易确定，因为通常只有铅中毒才会使它出现对应肾病变。 　　（四）适用性和可控性 　　供医学试验研究用动物模型，在复制时，应尽可能考虑到以后临床应用和便于控制其疾病发展，以利于研究开展。如雌激素能终止大鼠和小鼠早期妊娠，但不能终止人妊娠。所以，选择雌激素复制大鼠和小鼠终止早期妊娠模型是不适用，因为在大鼠和小鼠筛选带有雌激素活性药品时，常常会发觉这些药品能终止妊娠，似乎可能是有效避孕药，但一旦用于人则并不成功。所以，假如知道一个化合物含有雌激素活，用这个化合物在大鼠或小鼠观察终止妊娠作用是没有意义。又如选择大小鼠作作试验性腹膜炎就不适用，因为它们对革兰氏阴