化学药物原料药和制剂稳定性研究应用关键技术指导原则修订.docVIP

附件2 化学药品（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导标准（修订） 一、概述 原料药或制剂稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特征能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺系统研究和了解，经过设计试验取得原料药或制剂质量特征在多种环境原因（如温度、湿度、光线照射等）影响下随时间改变规律，并据此为药品处方、工艺、包装、贮藏条件和使用期/复检期确实定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发早期，并贯穿于药品研发整个过程。本指导标准为原料药和制剂稳定性研究通常性标准，其关键适适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其它如创新药（NCE，New Chemical Entity）临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等稳定性研究，应遵照药品研发规律，参考创新药不一样临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导标准具体要求进行。 本指导标准是基于现在认知考虑，其它方法如经证实合理也可采取。 二、稳定性研究基础思绪 （一）稳定性研究内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究关键组成部分，其是经过设计一系列试验来揭示原料药和制剂稳定性特征。稳定性试验通常包含影响原因试验、加速试验和长久试验等。影响原因试验关键是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等敏感性，关键降解路径及降解产物，并据此为深入验证所用分析方法专属性、确定加速试验放置条件及选择适宜包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长久贮藏温度和湿度条件下稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并依据试验结果确定是否需要进行中间条件下稳定性试验及确定长久试验放置条件。长久试验则是考察原料药或制剂在确定贮藏条件下稳定性，为确定包装、贮藏条件及使用期/复检期提供数据支持。 对临用现配制剂，或是多剂量包装开启后有一定使用期限制剂，还应依据其具体临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕对应试验目标进行。比如，影响原因试验光照试验是要考察原料药或制剂对光敏感性，通常应采取去除包装样品进行试验；如试验结果显示其过分降解，首先要排除是否因光源照射时引发周围环境温度升高造成降解，故可增加避光平行样品作对照，以消除光线照射之外其它原因对试验结果影响。另外，还应采取有内包装（必需时，甚至是内包装加外包装）样品进行试验，考察包装对光照保护作用。 （二）稳定性试验样品要求及考察项目设置考虑 稳定性试验样品应含有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采取最少中试规模批次样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应和商业化生产产品一致或和商业化生产产品关键工艺步骤一致，试验样品质量应和商业化生产产品质量一致；包装容器应和商业化生产产品相同或相同。 影响原因试验通常只需1个批次样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长久试验通常采取3个批次样品进行。 稳定性试验考察项目应能反应产品质量改变情况，即在放置过程中易发生改变，可能影响其质量、安全性和/或有效性指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学特征。另外，还应依据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。 原料药考察项目通常包含：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液澄清度和颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应依据品种具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。 制剂考察项目通常包含：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应依据剂型特点设置能够反应其质量特征指标；如固体口服制剂溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂释放度，吸入制剂雾滴（粒）分布，脂质体包封率及泄漏率等。 另外，制剂和包装材料或容器相容性研究迁移试验和吸附试验，通常是经过在加速和/或长久稳定性试验（注意药品应和包装材料充足接触）增加对应潜在目标浸出物、功效性辅料含量等检测指标，取得药品中含有浸出物及包装材料对药品成份吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）稳定性试验应考虑和包装材料或容器相容性试验一并设计。相容性研究具体内容和试验方法，可参考药品和包装材料或容器相容性研究技术指导标准。 三、原料药稳定性研究 （一）影响原因试验 影响原因试验是经过给原料药较为猛烈试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其