很好的诺氟沙星的合成基本工艺.docVIP

10 诺氟沙星合成工艺 10.1 概述 诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。 诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218~224℃。 本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌等引发急性感染有显著疗效。对部分耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素菌株也有效。 适适用于膀胱炎、肾盂炎等尿路感染。 10.2 诺氟沙星合成路线 诺氟沙星结构中1位和7位C-N键是切断首选，乙基和哌嗪基能够在成环以后引入。 按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星合成路线有以下两种。 10.2.1 先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基路线 6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯合成是实现本法关键。 (1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料 ①3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是中国现在采取关键方法。 但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻等缺点。 改善：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合收率提升到90%以上。 ② 3-氯-4-氟苯胺和原甲酸三乙酯反应。 此法避免了使用EMME，但也有部分副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃高温，能耗较大。 ③3-氯-4-氟苯胺和原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，降低了能耗。 ④3-氯-4-氟苯胺和烷氧基丙烯酸乙酯反应，再经溴化、氰解和水解引入羧基。 ⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再和烷氧基亚甲基丙二腈反应，最终引入哌嗪基得诺氟沙星。 (2) 以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料 (3) 以2,4-二氯氟苯为原料 10.2.2 先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸合成路线 (1) 以2-氟苯胺为原料 (2) 以3-氨基-4-氟硝基苯为原料 (3) 以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料 以上先引入哌嗪环方法通常收率较低，还处于试验室研究阶段。 10.3 诺氟沙星合成工艺 10.3.1 3-氯-4-氟苯胺合成 合成路线： (1) 3,4-二氯硝基苯合成 ①工艺原理 混酸硝化，芳香族亲电替换反应。 ②工艺过程 将硫酸和硝酸按百分比投入反应釜，降温至60℃以下，滴加邻二氯苯。滴毕，于60℃下反应2h。冷却，冰解。离心分离，固体水洗至中性，干燥得黄色结晶。mp39~41℃，收率88%，纯度96%。 ③反应条件和影响原因 混酸中硝酸浓度对反应影响较大，浓度低时可补加发烟硝酸。原料中对二氯苯可经过冷冻结晶除去，不然影响产品质量。 (2) 3-氯-4-氟硝基苯合成 ①工艺原理 芳香族亲核替换，亲核加成-消除机理。 ②工艺过程 将3,4-二氯硝基苯、无水氟化钾和DMSO加到反应釜中，回流反应，再水蒸汽蒸馏，得3-氯-4-氟硝基苯类白色结晶体。mp41~43℃，收率82%，纯度98%。 ③反应条件和影响原因 DMSO作溶剂可使反应温度达成180℃，反应较快，1~2h可完成。 水存在会使二氯硝基苯部分水解为硝基酚，并由此生成二苯醚衍生物。 (3) 3-氯-4-氟苯胺合成 ①工艺原理 硝基铁粉还原，包含单电子转移过程。 ②工艺过程 将铁粉、氯化铁和水按百分比加到反应釜中，分批加入3-氯-4-氟硝基苯回流反应2h后水蒸汽蒸馏，冷却馏出物析出结晶，过滤干燥得3-氯-4-氟-苯胺。mp42~44℃，收率90%，纯度98%。 ③反应条件和影响原因 铁粉越细反应越快，以60~100目为宜。铁粉密度大，易沉降，应加强搅拌。 10.3.2 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)合成 (1) 工艺原理 (2) 工艺过程 在干燥反应釜中加入原甲酸三乙酯，升温蒸出低沸物，物料温度130℃时加入丙二酸二乙酯和无水氯化锌。搅拌下滴加乙酐，回流，逐步蒸出乙酸乙酯，使物料达成156℃，保温反应3h后，冷至100℃，减压回收原甲酸三乙酯。减压精馏，搜集140~160℃/1.33×10-3Pa(10mmHg)馏分，为EMME。收率50~65%，纯度98%。 (3) 反应条件和影响原因 设备应确保干燥，乙酐用量和加入速度影响较大。 10.3.3 3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯合成 (1) 工艺原理 1,4-加成，再消除(或双键上亲核替换－加成-消除机理)