执业药师培训-药学专业知识（一） 药物化学结构与药物代谢 药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律.pptVIP

1.与葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、与谷胱甘肽的结合反应 2.乙酰化、甲基化结合反应 考点 提示 药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa 3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 　　★四种类型：O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化 　　举例：氯霉素导致★灰婴综合征——新生儿体内肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）转移酶活性不键全，导致葡萄糖醛酸缺乏，氯霉素无法代谢，中毒。 1.与葡萄糖醛酸的结合反应 　 在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯（了解）。 　　★参与结合的基团主要有：羟基、氨基和羟氨基。只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸酯化物。 　　酚羟基在形成硫酸酯化物时，亲和力高，反应迅速。而脂肪醇则反应性低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。 　　 2.与硫酸的结合反应 3.与氨基酸的结合反应 与氨基酸的结合反应时体内许多羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内源性的氨基酸或者从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。 ★谷胱甘肽：谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含硫醇基（巯基-SH）的三肽化合物。在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用（与酰卤结合反应是解毒的）。 　　谷胱甘肽的结合反应有：亲核取代反应（SN2）、酰化反应、Michael加成反应及还原反应。 4.与谷胱甘肽的结合反应 　　 ★乙酰化结合对象：含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物 　　★结合后极性减小，去活化：亲水性的氨基→水溶性小的酰胺（前面4类结合反应都是使亲水性增加、极性增加）　 5.乙酰化结合反应 　 较少见，主要针对：①一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢，②分解某些生物活性胺，③调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性。（了解） 　　★特点：（同乙酰化反应）降低被结合物极性和亲和性，去活化。【例外情况：叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄】 　　甲基化对象：酚羟基★、氨基、巯基 　　★酚羟基的甲基化反应：主要是儿茶酚结构药物（名字含“多巴”和“肾上腺素”的药物） 　　★酚羟基甲基化特点：具有区域选择性（仅仅发生在3-位的酚羟基）和化学选择性（仅对邻二酚羟基）。非邻二酚羟基结构的药物如特布他林不发生甲基化反应。 6.甲基化结合反应 非那西汀的毒性是由于产生了哪种物质引起的 A、N-烃基化代谢物? B、N-羧基化代谢物? C、N-羟基化代谢物? D、N-氢化代谢物? E、N-氨基化代谢物? 【正确答案】 C 【答案解析】 酰胺也可被N-氧化为羟胺，致癌毒性比较高。已淘汰的药物非那西汀的毒性就是由于产生N-羟基化代谢产物所引起的。 例题： 最佳选择题 谢 谢！ 制作人 石 磊 * * * *