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青海大学医学院 31 2019/11/17 致畸（发育毒性） 作用机制 六、干扰母体稳态 某些化学物只有出现母体毒性时才引起发育毒性，或 在出现母体毒性时，发育毒性明显增加。 二氟苯水杨酸对兔的致畸性或许是由于母体的贫血造成缺氧的 结果。 苯妥英在实验动物中能影响母体的叶酸代谢致畸。 减少子宫的血流被认为是羟基脲引起致畸的一种机制。 MT 合成的诱导可导致孕母肝 MT 浓度大大高於正常，降低血浆 Zn 浓度，进而使孕体可利用的 Zn 减少、锌缺乏而导致发育毒 性。 孕妇缺乏代谢前体或基质也是致畸机制之一。 青海大学医学院 32 2019/11/17 发育毒性和致畸作用 试验与评价 外源化学物发育毒性的评价可分为： 哺乳动物发育毒性实验 人群流行病学调查 发育毒性替代实验 青海大学医学院 33 2019/11/17 动物发育毒性实验 三段 生殖毒性试验评价 药物 的生殖发育毒性。 一代或多代 生殖毒性试验主要用于： 食品添加剂、环境污 染物（如农药） 等。 环境有害因素造成对亲代的生殖功能及对子代发育过程的 有害影响的作用称为 生殖毒性和发育毒性 。两者关系密切， 但不同研究者对其研究的侧重面有所不同，多数主张对生 殖毒性和发育毒性应有所区分。 青海大学医学院 34 2019/11/17 动物发育毒性实验 研究应包括成年动物和从受孕到子代性成熟的 各 个发育阶段 接触受试物（染毒期限）。 观察期应贯穿一个 完整的生命周期 ，即从亲代受 孕到子一代受孕，以检测近、远期效应。 为清楚地阐述各试验方案的组合，现将完整的生 殖发育过程细分为如下阶段： 青海大学医学院 35 2019/11/17 动物发育毒性实验 A 阶段 交配前到受孕： 检查成年雄性和雌性生殖功能，配子的发育与 成熟，交配行为，受精。 B 阶段 受孕到着床： 检查成年雌性生殖功能，胚胎着床前发育、着床。 C 阶段 着床到硬腭闭合： 检查成年雌性生殖功能，胎体发育，主要器 官形成。 D 阶段 硬腭闭合到妊娠结束： 检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与 生长，器官的发育与生长。 E 阶段 出生到断乳： 检查成年雌性生殖功能，新生仔对宫外生活的适 应，断乳前的发育与生长。 F 阶段 断乳到性成熟： 检查断乳后的发育与生长，对独立生活的适应， 达到完全的性功能。 青海大学医学院 36 2019/11/17 动物发育毒性实验 三段生殖毒性试验： 一、生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生 殖毒性试验） 二、胚体 — 胎体毒性试验 ( 致畸试验 ) 三、出生前和出生后发育毒性试验 ( 围生期毒性 试验 ) 青海大学医学院 37 2019/11/17 动物发育毒性实验 图 9-3 三段生殖试验图解 Ⅰ生育力和早期胚胎发育毒性试验 Ⅱ胚体一胎体毒性试验 ( 致畸试验 ) Ⅲ出生前后发育毒性试验 青海大学医学院 38 2019/11/17 流行病学研究和 人类发育毒物的证据 可以用流行病学方法来研究环境发育毒物对人类 发育的影响，包括其性质、程度以及原因。 在某些罕见的病例中，例如德国麻疹所致先心病、 反应停所致短肢畸形，危险相对较高，而且结局 是罕见的事件，可能不需要正式研究就可以识别 异常出生结局的原因。 青海大学医学院 39 2019/11/17 流行病学研究和 人类发育毒物的证据 在其他的情况下，对老污染物或老产品只能采用 回顾性 或 横断面 调查， 除非人群接触 剂量 很大（如事故性接触 —— 80 年代发生在印度博帕尔 联合碳化公司的毒气泄漏事故，使污染区妇女流产率比对照区高 4.3 倍，新生儿死亡率高 4.1 倍），这类调查较难获得明确的结论。 要发现危险的增加，需要正确发现异常结局和相关的暴露，需要 足够 大的效应 和 研究人群 。这对流行病学家是困难的。据估计要发现有统 计学意义的增加，需要对超过 1 百万的出生进行监测。 母亲的年龄和产次，饮食因素，疾病，药物使用和社会特性等 因素 也 有影响。 青海大学医学院 1 2019/11/17 发育毒性与致畸作用 青海大学医学院 公共卫生系 王树林 青海大学医学院 2 2019/11/17 发育毒性与致畸作用 第一节：概述 第二节：发育毒性与致畸性 第三节：致畸（发育毒性）作用机制 第四节：发育毒性和致畸作用实验与评价 青海大学医学院 3 2