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计算机辅助药物设计 哈尔滨医科大学药学院 医学数学与生物医学工程教研室 生物信息学研究室 宫滨生 引言 ? 建国以来，我国的药学研究和医药产业有了很大的发 展，但总体上仍以仿制为主，自己创制的新药仅占 2 ％ -3 ％。随着国际上知识产权保护的各项法规在我国逐 步实行，新药的研制已日益显示出其重要性和紧迫性。 然而，新药的寻找至今仍是一件耗资巨大而效率很低 的工作，据国际上近年来的统计，研制成功一种新药， 平均需要花费 10 ～ 12 年的时间，耗资 2.0 亿～ 3.5 亿美元， 并且这一费用正以每年 20 ％的速度递增。近年来，应 用各种理论计算方法和分子模拟技术，进行计算机辅 助药物设计 (Computer-aided Drug Design, CADD) ，已 成为国际上十分活跃的研究领域。 ? CADD 方法能加速药物先导化合物的发现。目前药品 专利的保护期限为 20 年，如果药物上市前研究与开发 (RD) 花费的时间为 10 年，那么药品的有效市场销售 时间就仅有 10 年。如果 RD 时间能缩短 2 ～ 3 年，那么 不但能节约 RD 的经费，而且能为市场赢得宝贵的时 间，这将产生巨大的经济效益和社会效益。因此， CADD 方法已被国外许多制药公司用于新药的研究与 开发，并且近年来已取得了极大的成功。所以， CADD 方法与应用的研究不但具有深远的科学意义， 而且具有巨大的应用价值。 药物的筛选方式 ? 从药物的发展史来说 – 最原始的筛选药物方式 — 神农尝百草 – 大规模的整体动物实验方式 – 分子细胞水平的体外筛选方式 ? 从筛选药物的范围来看 – 随机筛选法：从自然资源中或已有的化学库（包括 组合化学库）中筛选组合化学物 – 经验式重复筛选法：利用传统药物化学手段合成化 合物进行构效优化评价 – 药物合理设计与筛选法：基于靶标分子结构进行靶 标药物的评价 药物先导化合物的发现 ? 图 1.2 是寻找药物先导结 构的几个循环。发现药 物先导化合物的最基本 循环是随机筛选，即图 1.2 中的“基本循环”。 运用这种方法发现新药， 首先必须收集大量的化 合物。化合物的来源是 多方面的，可以是天然 产物的有效成分，也可 以是化学合成的化合物， 或是从化学晶公司购买 来的化合物。 其次是针对具体的研究体 系，建立合理的生物 ( 药理 ) 筛选模型，对所能收集到 的化合物进行随机筛选， 从中发现有苗头的化合物 进入临床前研究。据文献 报道，平均随机筛选一两 万个化合物，才能发现一 两个有希望的先导化合物。 因此，随机筛选的效率极 其低下。 随机筛选与合理药物设计 ? 为了克服传统随机筛选方法的缺陷，人们将合 理药物设计方法 (rational drug design) 引入到 药物先导结构发现的循环中，从而大大提高了 发现新药的概率。在此过程中，人们发展了很 多 药 物 设 计 的 方 法 ， 如 定 量 构 效 关 系 (quantitative structure activity relationship ， QSAR) 和三维定量构效关系 (3D-QSAR) 方法、 三维药效基团模建、数据库搜寻以及全新药物 设计 (de novo drug design) 等。这些方法均已应 用于具体的新药研究与开发过程中，特别是用 于先导化合物的发现和优化。 高通量药物筛选 ? 以药物作用靶点（包括酶、结构和通道 蛋白、基因等）为主要对象的细胞和分 子水平的筛选模型，根据样品与靶点结 合的表现，判断化合物的生物活性。并 可以进一步预测药物的三维空间构象， 药物的毒性以及制定合理有效的药物合 成方法。 高通量筛选的新技术 ? 计算机技术 – 在高通量药物筛选中，几乎全部过程都与计算机技术密切相关，如 样品的管理，操作过程的控制，筛选结果的分析和处理等等。计算 机辅助筛选的基本方法是根据药物作用靶点与药物小分子结合的原 理，通过结构模拟、立体结构对接、分子间能量计算、分子相互作 用力的预测等手段，寻找能够与特定药物作用靶点相互作用的小分 子结构，作为药物研究的对象。 ? 生物芯片技术 – 生物芯片技术是随着人类基因组研究的进展，在最近几年出现的高 新技术。由于该项技术可以在有限的空间和实验条件下获得极为大 量的生物信息，使研究工作的效率得到极大的提高，受到科学界的 重视。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。 计算机辅助药物设计 相关软件介绍 产品系列 创腾科技有限公司简介 基于靶标的药物设计流程 确定靶标 寻找先导化合物 Ｒ基修饰 药效基团模型 动物实验 三维构效关系 分子对接 活性预测 毒性预测 化学合成 ? InsightII 提供分子建模与模拟的专业工具， 是一个三维图形环境软件包，它集成了分子 建模工