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Lynch 综合征 广州医科大学附属第一医院 2014 年 9 月 3 日 1 染色体 OR 染色剂 ? ? 美国约 20% 结直肠癌有家族性聚集性。家 族性腺瘤性息肉病 (family adenomatous polyposis ， FAP) 和遗传性非息肉性结直肠 癌 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer ， HNPCC) 为最常见的肿瘤遗传易感 性疾患。二者均属常染色体显性遗传。 HNPCC 亦称 Lynch 综合征（ 2-4% ）。 2 肿瘤遗传易感性 ? G 家族 (family G) 为 lynch 综合征典型代表。 1913 年由 A ． S ． Warthin 报道。 ? G 家族特征为家族多发的非息肉性结肠癌，同时伴有高发的 胃癌和子宫内膜癌 ：①始患者男性， 1796 年生于德国， 1831 年移居美国。 9 个子女分 4 男 2 女患癌，结直肠癌及 Lynch 综合征相关癌发生率高： 115 例成员患癌 127 处，高于 普通人群 3 倍。②多原发癌： 8 例为同肘或异时性多原发癌， 其中 l 例 5 处多原发癌。③结直肠癌为主，女性子宫内膜癌居 首。 3 Lynch 综合征占所有结直肠癌的 2%~4% ，是 DNA 错配修复 （ MMR ）基因（ MLH1 、 MSH2 、 MSH6 、 PMS2 最常见发生 ） 发生胚系突变的结果，可通过基因测序确诊。 MMR 基因突变使 相应修复功能蛋白缺失，导致 DNA 复制错误 , 即微卫星不稳定 （ MSI ）。 分型： Lynch Ⅰ 型表现为家族聚集性结直肠癌 Lynch Ⅱ 型还伴各种肠外器官的恶性肿瘤，如子宫内膜、 卵巢、胃、肺、肝胆、泌尿系统、皮肤、视网膜、脑胶质细胞 瘤等部位的恶性肿瘤 MMR 基因突变与 Lynch 综合征 4 Lynch 综合征与 MSI ? MMR 基因突变或修饰（如甲基化）会导致微卫星 不稳定（ MSI ） ? Lynch 综合征肿瘤中， MSI 为 90 ％一 95 ％，由 MMR 基因胚系突变引起，称“突变表型” ? 而散发性结直肠癌中 MSI 为 15 ％，多由 DNA 甲基 化引起，称“甲基化表型” ? 并不是所有 MSI-H 患者都是 Lynch 综合征，可能是 MLH1 甲基化所致的 MSI. 进一步查 BRAF V600E 突变为阳性的患者就应排除 lynch 综合征。 5 MMR/MSI ? MMR 基因突变， DNA 重复单元的插入或缺失而 导致 MSI 高度不稳定及 MMR 蛋白缺失 ? 检测方法 IHC ： MMR-deficient(dMMR) MMR-proficient(pMMR) PCR ： MSI-H( 微卫星高度不稳定 ) MSI-L( 微卫星低度不稳定 ) MSS( 微卫星稳定 ) ? MMR 与 MSI 一致率 90% dMMR=MSI-H pMMR=MSI-L/MSS 6 MSI 临床意义 ? 发现 dMMR 是预后良好的标志物，单纯手术后其 5 年生存 率高达 80% ? 发现 dMMR （错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不 能从含 5-FU 的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用 ? NCCN 指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均 应接受 MMR 检测，如属于 dMMR ，则无需化疗，单纯观察 即可 ? MSI 是 lynch 综合征的筛查诊断标志物。 7 Lynch 综合征临床特征 ? 有发病年龄早， 50 岁 ? 好发于近端结肠：右半结肠至脾曲 ? 多见同时性或异时性多发性大肠肿瘤、 ? 常伴发肠外恶性肿瘤等临床特征 8 MSI-H 病理特征 ? ①低分化腺癌为常见病理类型。 23%~39%9%~15%; ? ② 30%~40%Lynch 综合征大肠癌属黏液腺癌，能 产生大量细胞外黏液，而散发性大肠癌组仅 15%; ? ③伴大量淋巴细胞浸润或类似克罗恩病样反应淋 巴样细胞聚集 ; ? ④多呈膨胀性生长 ; ? ⑤约 90%Lynch 综合征大肠癌细胞呈双倍体或近 双倍体。 ? 因此对于 MSI-H 的 II 期结肠癌，分化差（ 3/4 级） 不作为高危因素。 9 MSI-H 病理特征 10 ? 上述临床及病理特征非特异性 ? Lynch 综合征患者有较好的预后，但有极高 风险出现同时性及异时性多源大肠癌及肠 外恶性肿瘤的风险 ? Lynch 综合征携带者患癌风险也高 ? 尽早甄别 Lynch 综合征，可有效预防及早发 现 11 患癌风险增高 ? 携带者有大于 20 倍的结（直）肠癌风险； 大于 30 倍的子宫内膜癌风险；大于 19 倍的 卵巢癌风险；大于 11 倍的肾癌风险；大于 10 倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的