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内皮抑素及其抗血管生成作用 【关键词】 内皮抑素类;,新生血管化， 病理性；，肿瘤 内皮抑素作为内源性抗血管生成物质 ， 可特异性地作用于血管内皮细胞，特别是微 血管的内皮细胞，抑制其迁移并诱导调亡， 从而达到抑制血管生成［12］。由于血管内皮 细胞具有相对稳定性，不易产生耐药性，故 内皮抑素在抗肿瘤新血管生成方面具有广 阔的应用前景。本文就内皮抑素抗血管生成 作用的相关问题进行综述。 1内皮抑素结构及生物学活性 结构 内源性内皮抑素由184个氨基酸 组成,是血管周围基底膜部位的胶原xvrnge 基末端的一个酶解片段［34］;相对分子质量 约20 kD,晶体结构呈球形，由7个6折叠和 旁边的两个a螺旋及一个环构成；球体表面 富含精氨酸，对肝素有高度的亲和力。其靠 近N末端有一个Zn2+结合位点，由组氨酸和 天冬氨酸构成，早期研究认为Zn2+可能同内 皮抑素活性有关。但新近有研究认为 ，Zn2+ 只参与内皮抑素的结构组成，而与其抗血管 生成作用无关[67],即Zn2+通过影响内皮抑 素特定的空间构象来影响其发挥特定的生 物学功能。 生物学活性尽管内皮抑素确切而具体 的生物学活性有待进一步的研究,但综合近 年来的研究结果，目前内皮抑素的生物学活 性大致体现在以下几方面： 对血管内皮细胞增殖有选择性的抑制 作用O Reill y等观察内皮抑素对牛主动 脉平滑肌细胞、鼠血管内皮瘤细胞、牛视网 膜色素内皮细胞、3T3成纤维细胞、Mink肺 内皮细胞、Lewis肺癌细胞以及牛毛细血管 内皮细胞的作用，发现内皮抑素只对牛毛细 血管内皮细胞的生长有抑制作用，而对其他 非内皮来源的细胞无抑制作用。 生物学作用呈广谱性和量效依赖关系 O Reilly 等在Lewis肺癌、T241纤维肉瘤、 成血管内皮细胞瘤、B16F10黑色素瘤等的小 鼠肿瘤模型中利用皮下注射不同剂量的内 皮抑素进行治疗，剂量分3组（,10,20 mg ? kg-1 ? d-1),证实内皮抑素对不同肿瘤模型 的抑制率基本相似，但发现不同的剂量组的 抑瘤率不同，分别为53%,97%,99%表明内皮 抑素的抑瘤作用有量效依赖关系。 与其他治疗手段有协同关系 研究发现 作用机制不同的抗血管生成药物之间有协 同加强的疗效。Bertolini 等用内皮抑素与 CD?合治疗B淋巴细胞瘤裸鼠模型；分别于 第3、5、7 d给予CTX 75 mg/kg治疗,肿瘤 缩小。第15~19 d给予内皮抑素50从g(1/d) 和PBS,肿瘤比对照组明显缩小，表明有显着 的协同加强效果。 无耐药倾向及不良反应 内皮抑素体外 抗药性实验发现，重复使用内皮抑素治疗荷 瘤小鼠未见肿瘤产生耐药性 ，且无不良反应。 在体外极不稳定，容易失活。 2内皮抑素抗血管生成作用的机制 内皮抑素的抗血管生成作用机制迄今 未被明确阐明，现有的资料表明，它主要是 通过对血管内皮生长因子介导的信号传导 途径、内皮细胞迁移、凋亡及周期等的影响 而抑制血管内皮细胞增殖，最终达到抑制新 生血管的形成。 通过作用于血管内皮生长因子而抑制 血管生成血管内皮细胞生长因子（VEGF）是 促血管生成的重要因子，可通过其受体 KDR/F1K侪日Flt及其下游的信号分子诱导内 皮细胞分裂和迁移。内皮抑素可通过阻断 VEGF^体KDR/F1K1酪氨酸的自磷酸化和一 些蛋白激酶的激活（有丝分裂原激活蛋白激 酶MAPK细胞外信号调节蛋白激酶 ERK）,阻 断VEG吩导的信号传导途径［10］。内皮抑 素也能通过下调肿瘤细胞 VEGFmRNA:蛋白 质的表达而影响内皮细胞上一氧化氮合成 酶的活性，减少VEGFW导的一氧化氮的生成 从而抑制了 VEGFF?导的内皮细胞迁移和血 管的形成［1112］。 抑制内皮细胞的迁移 内皮细胞的迁移 能力为整合素依赖性，而内皮细胞上的整合 素依赖功能则易受内皮抑素抑制［13］。有研 究表明，内皮抑素通过作用于内皮细胞表面 上的整合素a 53 1及相关蛋白跨膜锚定蛋 白（Caveolin1）,激活了与跨膜锚定蛋白相 关的Src家族的酪氨酸激酶，破坏细胞间的 黏附作用而抑制内皮细胞迁移。此外 ，内皮 抑素也可通过抑制cmyc表达而抑制内皮细 胞迁移。 促进内皮细胞的凋亡内皮抑素被内皮 细胞内吞，使连接蛋白Shb磷酸化,激活酪氨 酸激酶活性，抑制抗凋亡基因Bcl2和BclxL 的表达而诱导内皮细胞凋亡［1416］。此外， 内皮抑素还能通过与原肌球蛋白相互作用 ， 破坏微丝的完整性，使内皮细胞的活动受阻 而诱导内皮细胞凋亡而达到抑制血管生成 ［17］。 抑制内皮细胞周期Hanai试验表明，内 皮抑素可以通过抑制内皮细胞周期素 D1而 导致内皮细胞停滞在 G1期［18］。另 外,Dixelius 试验也表明，内皮抑素能减少 内皮细胞在S期的