第七章 抗肿瘤药2002总结.ppt

* 盐酸氮芥的结构和化学名 N-甲基-N（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 结构特点 （1）烷基化部分（双-?-氯乙胺基） （2）载体部分（本品的载体为甲基） 最新.课件 * 脂肪氮芥的烷基化历程 脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理pH(7.4)时，易和?氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应．毒害细胞，脂肪氮芥的烷化历程认为是双分子亲核取代反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。 最新.课件 * 脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应（SN2） –反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂 –对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 –选择性比较差，毒性比较大 最新.课件 * 作用机理 最新.课件 * 盐酸氮芥的稳定性 本品水溶液很不稳定 在pH7以上的水溶液中将将分解而失活 但在 pH3-5时稳定 故水溶液注射剂pH应维持在3-5 最新.课件 * 盐酸氮芥的缺点 只对淋巴瘤有效 –对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 –毒性大 –（特别是对造血器官） 最新.课件 * 盐酸氮芥的结构修饰 为了改变氮芥的缺点人们对其进行结构修饰，根本原理是减少氮原子上电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的目的 但同时也降低了抗肿瘤活性。 最新.课件 * 盐酸氮芥的结构修饰 1、在氮芥的氮原子上引入氧原子，得到盐 酸氧氮芥 最新.课件 * 盐酸氮芥的结构修饰1 2、将氮原子上R基团进行变换，用芳香环取代结构的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥 最新.课件 * 盐酸氮芥的结构修饰 芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即瘤可宁 最新.课件 * 盐酸氮芥的结构修饰 3、在芳酸的侧链上进行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效 最新.课件 * 环磷酰胺的结构和命名 N，N-双 (?-氯乙基)-N’ (3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物，又名癌得星 最新.课件 * 环磷酰胺的结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 ，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。 最新.课件 * 发现-增加选择性的前药 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 –在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 最新.课件 * 发现-降低毒性 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低 最新.课件 * 环磷酰胺的发现 新药设计方式-潜效化： 将毒性较大的活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用。 最新.课件 * 作用机理图 最新.课件 * 选择性  在正常组织中 –进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织 –缺乏正常组织所具有的酶 最新.课件 * 环磷酰胺的稳定性 环磷酰胺的水溶液（2%）在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用 最新.课件 * 环磷酰胺的抗瘤谱 环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性比其它氮芥小，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓病、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。 最新.课件 * 环磷酰胺的类似药物 异环磷酰胺 曲磷胺 最新.课件 * 乙撑亚胺类的发展概况 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺发挥其烷化作用，因此合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，这类化合物中最早用于临床的是三乙撑三聚氰胺(TEM) ，其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。六甲嘧胺(HMM) 与TEM结构极为相似，具较广的抗瘤谱，其作用是干扰瘤细胞核酸的合成，不属于烷化剂 最新.课件 * 乙撑亚胺类的发展概况 乙撑亚胺的磷酰胺衍生物可以提高乙撑亚胺类化合物的抗肿瘤作用，减少其毒性，用于临床的主要有替派和塞替派。 最新.课件 * 乙撑亚胺类的代表药： 塞替派 最新.课件 * 塞替派的结构和命名 最新.课件 * 第七章 抗肿瘤药 （Antineoplastic Agents） 最新.课件 * Cancer 1、a continuous proliferation of abnormal cells 2、the ability to invade and destroy other tissues 3、arise from any type of cell and in any body tissue 4、a large number of diseases 简介